Innhold
- Hvordan fungerer PCSK9-hemmerne?
- PCSK9-hemmerne
- Kliniske studier med PCSK9-hemmere
- Bivirkninger med PCSK9-hemmere
- PCSK9-hemmere i perspektiv
Siden den tiden (som ofte er tilfelle med nye, sterkt spionerte medisiner), har denne første entusiasmen blitt temperert av erfaring, og klinikere har utviklet mer realistiske forventninger til PCSK9-hemmere.
To store kliniske studier har nå vist endelige fordeler for både Repatha (evolocumab) og Praluent (alirocumab) når det gjelder å redusere store kardiovaskulære hendelser. Som et svar på prisproblemer har legemiddelprodusenter også kuttet prisene på disse legemidlene og utvidet rabattprogrammer, noe som gjør dem rimeligere.
Hvordan fungerer PCSK9-hemmerne?
PCSK9-hemmere er monoklonale antistoffer som binder til og hemmer et kolesterolregulerende enzym kalt proprotein convertase subtilisin / kexin 9 "(PCSK9). Ved å forstyrre PCSK9-enzymet, kan denne legemiddelklassen redusere sirkulerende nivåer av LDL-kolesterol sterkt. dette:
Overflaten av leverceller inneholder LDL-reseptorer, som binder sirkulerende LDL-partikler (som inneholder LDL-kolesterol) og fjerner dem fra blodet. Både LDL-partiklene og LDL-reseptorene blir deretter flyttet inn i levercellene, hvor LDL-partiklene brytes fra hverandre. LDL-reseptorene går deretter tilbake til overflaten av levercellene, hvor de kan "fange" flere LDL-partikler.
PCSK9 er et regulatorisk protein som også binder seg til LDL-reseptorer i leverceller. LDL-reseptorer bundet av PCSK9 resirkuleres ikke tilbake til celleoverflaten, men blir i stedet brutt ned inne i cellen.
Derfor begrenser PCSK9 leverens evne til å fjerne LDL-kolesterol fra blodet. Ved å hemme PCSK9 forbedrer disse nye legemidlene effektivt leverens evne til å fjerne LDL-kolesterol fra sirkulasjonen, og redusere LDL-blodnivået.
Når en PCSK9-hemmer tilsettes høydose statinbehandling, kjøres LDL-kolesterolnivåene rutinemessig under 50 mg / dL, og ofte til 25 mg / dL eller mindre.
PCSK9-hemmerne
Da PCSK9-reguleringsproteinet ble oppdaget på begynnelsen av 2000-tallet, erkjente forskere umiddelbart at inhibering av dette proteinet skulle resultere i betydelig reduserte LDL-kolesterolnivåer. Legemiddelfirmaer startet umiddelbart i et løp om å utvikle PCSK9-hemmere.
Det er imponerende at denne fokuserte innsatsen så raskt førte til utvikling og godkjenning av effektive PCSK9-hemmere. Begge tilgjengelige legemidlene - Repatha, utviklet av Amgen, og Praluent, utviklet av Sanofi og Regeneron - er monoklonale antistoffer. Fordelen med et monoklonalt antistoff er at det er designet for kun å ha en effekt på målproteinet (PCSK9 i dette tilfellet), og i teorien i det minste ingen andre steder.
Begge tilgjengelige medisinene må administreres ved subkutan injeksjon (som insulinbehandling), og gis en eller to ganger per måned.
Kliniske studier med PCSK9-hemmere
Tidlige kliniske studier ble utført med evolucumab (OSLER-studiene) og med alirocumab (ODYSSEY-studiene), designet for å vurdere sikkerheten og toleransen til disse nye legemidlene.
I disse studiene fikk over 4500 pasienter hvis kolesterolnivå hadde vist seg vanskelig å behandle, det ene eller det andre av disse legemidlene. Pasienter ble randomisert til å motta enten en PCSK9-hemmer sammen med et statinmedisin eller et statinmedisin alene. Noter detingen pasienter ble bare behandlet med PCSK9-hemmeren. Alle deltakerne i studien fikk statiner.
Resultatene i alle disse studiene var tilsvarende LDL-kolesterol ble redusert hos pasienter som fikk en PCSK9-hemmer med ca. 60%, sammenlignet med kontrollgrupper behandlet med statin alene. Disse tidlige forsøkene var ikke spesielt designet for å måle forbedringer i kardiovaskulære utfall, men de observerte resultatene hos mennesker randomisert til å motta en PCSK9-hemmer så lovende ut.
I slutten av 2016 viste GLAGOV-studien at hos 968 personer med koronararteriesykdom (CAD) som ble randomisert til behandling med enten evolocumab pluss et statin eller et statin alene, opplevde de som fikk evolocumab (i gjennomsnitt) en 1% reduksjon i volumet av deres aterosklerotiske plaketter - et ganske gunstig utfall.
Den første store studien designet for å evaluere kliniske resultater på en PCSK9-hemmer, FOURIER-studien, ble publisert i begynnelsen av 2017. Denne store studien registrerte over 27 000 mennesker med CAD, og randomiserte dem igjen til å motta evolocumab pluss et statin kontra et statin alene. Etter en gjennomsnittlig oppfølgingstid på 22 måneder ble kliniske resultater i evolocumab-gruppen betydelig forbedret fra et statistisk synspunkt, men bare i beskjeden grad. Spesielt ble risikoen for hjerteinfarkt redusert med 1,5%, risikoen for å trenge invasiv medisinsk behandling også med 1,5%, og risikoen for hjerneslag med 0,4%. Forekomsten av død var ikke signifikant redusert. Selv om det er sannsynlig at omfanget av klinisk nytte vil forbedres ved lengre oppfølgingstider, vil det helt sikkert ta noen år å dokumentere at det er tilfelle.
I november 2018 ble resultatene av ODYSSEY-OUTCOMES-studier utgitt for alirocumab: forskere fant til slutt at risikoen for tilbakevendende kardiovaskulære hendelser var lavere blant de som fikk alirocumab enn blant de som fikk placebo.
Bivirkninger med PCSK9-hemmere
I kliniske studier med PCSK9-hemmere hadde et flertall av pasientene i det minste noen bivirkninger - hovedsakelig hudreaksjoner på injeksjonsstedet, men bivirkninger inkluderte også muskelsmerter (ligner muskelbivirkningene av statiner) og nevrokognitive problemer (spesielt amnesi og hukommelsessvikt). I de første studiene ble denne sistnevnte bivirkningen sett hos omtrent 1 prosent av pasientene randomisert til en PCSK9-hemmer.
Forekomsten av kognitive problemer, selv om den er lav, har hevet noen forsiktighetsflagg. I en delstudie av FOURIER-studien var det ingen signifikante forskjeller i kognitiv funksjon mellom personer som fikk evolocumab pluss et statin, sammenlignet med personer som fikk statin alene. Spørsmålet gjenstår imidlertid om å drive kolesterolnivået til svært lave nivåer i lang tid kan øke risikoen for kognitiv tilbakegang, uansett hvilke medisiner som brukes til å gjøre det. Igjen er det behov for langsiktig oppfølging for å få et bedre håndtak på dette viktige spørsmålet.
PCSK9-hemmere i perspektiv
PCSK9-hemmere kan faktisk vise seg å være et stort gjennombrudd i behandlingen av kolesterol og redusere kardiovaskulær risiko. Til tross for all entusiasmen fra mange kardiologer, bør vi holde ting i riktig perspektiv foreløpig.
Først, mens kardiovaskulære resultater med disse nye medikamentene ser ut til å bli betydelig forbedret (i relativt kortsiktige studier), er forbedringens omfang så langt ikke veldig stor. Langsiktig oppfølging vil være nødvendig for å virkelig se hvor stor nytte disse stoffene produserer, og spesielt om de til slutt vil gi en langsiktig dødelighetsfordel.
Sekund, som alle moderne “designermedisiner” (medisiner skreddersydd for et bestemt molekylært mål), er PCSK9-hemmere fortsatt dyre. Bruken av dem, i det minste de første årene, vil nesten helt sikkert være begrenset til personer som har veldig høy risiko, og hvis risiko ikke kan reduseres vesentlig med statiner, slik som personer med familiær hyperkolesterolemi.
Tredje, mens det blir snakket om disse stoffene som erstatning for statinbehandling, bør vi nøye merke oss at de kliniske studiene til dags dato har brukt demi tillegg til statiner, og ikke i stedet for statiner. Så vi har faktisk ingen kliniske data for å fortelle oss om de kan vise seg å være levedyktige statinsubstitutter.
Fjerde, mens sikkerhetsprofilen til PCSK9-stoffene så langt ser lovende ut, er det fortsatt åpne spørsmål; spesielt med hensyn til om drivende kolesterol til ultralave nivåer i lang tid kan vise seg å være i det minste delvis kontraproduktivt, spesielt når det gjelder kognitiv funksjon.
Et ord fra veldig bra
PCSK9-hemmere er en ny klasse med kolesterolsenkende medisiner som er svært effektive for å redusere kolesterol, i det minste når de er parret med et statinmedisin. De har vist seg å være ganske nyttige hos mennesker med kolesterol som er vanskelig å behandle, og med de siste kliniske studiene er det ikke lenger usikkerhet om hvor godt og hvor mye de forbedrer kliniske resultater.