Innhold
- Hvordan HIV hemmer vaksineutvikling
- Barrierer for å overvinne
- Stimulerer bredt nøytraliserende antistoffer
- Gjenopprette immun integritet
- Å sparke og drepe latent HIV
På noen måter er det en rettferdig vurdering, gitt at vi ennå ikke har sett en levedyktig vaksinekandidat. På den annen side har forskere faktisk gjort enorme fremskritt de siste årene, og har fått større innsikt i den komplekse dynamikken til HIV-infeksjon og kroppens respons på en slik infeksjon. Så rørende er disse fremskrittene at noen nå tror at en vaksine kan være mulig i løpet av de neste 15 årene (blant dem Nobelprisvinneren og HIV-medoppdager Françoise Barré-Sinoussi).
Om en slik vaksine vil være rimelig, trygg og enkel å administrere og distribuere til en verdensomspennende befolkning, gjenstår å se. Men det vi vet helt sikkert er at en rekke sentrale barrierer vil måtte løses hvis en slik kandidat noen gang vil bevege seg utover proof-of-concept-stadiet.
Hvordan HIV hemmer vaksineutvikling
Fra det mest grunnleggende synspunktet har arbeidet med å utvikle en HIV-vaksine blitt hemmet av virusets genetiske mangfold. Replikeringssyklusen av HIV er ikke bare rask (litt mer enn 24 timer), men er utsatt for hyppige feil, og kaster ut muterte kopier av seg selv som rekombineres til nye stammer når viruset overføres fra person til person. Å utvikle en enkelt vaksine som er i stand til å utrydde over 60 dominerende stammer så vel som mangfoldet av rekombinante stammer - og på et globalt nivå - blir desto mer utfordrende når konvensjonelle vaksiner bare kan beskytte mot et begrenset antall virale stammer.
For det andre krever bekjempelse av HIV en robust respons fra immunforsvaret, og dette igjen der systemene mislykkes. Tradisjonelt initierer spesialiserte hvite blodlegemer kalt CD4 T-celler responsen ved å signalisere drapsceller til infeksjonsstedet. Ironisk nok er dette selve cellene som HIV retter seg mot for infeksjon. Ved å gjøre dette hindrer HIV kroppens evne til å forsvare seg ettersom CD4-befolkningen systematisk blir utarmet, noe som resulterer i en eventuell nedbrytning av forsvar som kalles immunutmattelse.
Til slutt hindres utryddelsen av HIV av virusets evne til å skjule seg for kroppens immunforsvar. Rett etter infeksjon, mens annet hiv sirkulerer fritt i blodet, innebærer en undergruppe av virus (kalt provirus) seg i skjulte cellulære helligdommer (kalt latente reservoarer). Når de er inne i disse cellene, er HIV beskyttet mot påvisning.
I stedet for å smitte og drepe vertscellen, deles latent HIV sammen med verten med genetisk materiale intakt. Dette betyr at selv om frisirkulerende HIV blir drept, har den "skjulte" HIV potensialet til å reagere og starte infeksjon på nytt.
Barrierer for å overvinne
Det har blitt klart de siste årene at å overvinne disse hindringene vil kreve en flerstrenget strategi, og at en enkelt tilnærming sannsynligvis ikke vil oppnå målene som trengs for å utvikle en sterilisering av vaksine.
Hovedkomponentene i denne strategien må derfor adressere:
- Måter å nøytralisere mange genetiske HIV-stammer
- Måter å indusere riktig immunrespons som er nødvendig for beskyttelse
- Måter å opprettholde integriteten til immunforsvaret
- Måter å fjerne og drepe latente virus på
Det gjøres fremskritt med mange av disse foreslåtte strategiene, med varierende effektivitetsnivå og suksess, og kan grovt defineres som følger:
Stimulerer bredt nøytraliserende antistoffer
Blant mennesker som lever med HIV, er det en delmengde av individer kjent som elitekontrollere (EC) som ser ut til å ha en naturlig motstand mot HIV. De siste årene har forskere begynt å identifisere de spesifikke genetiske mutasjonene de mener gir denne naturlige, beskyttende responsen. Blant dem er en delmengde av spesialiserte defensive proteiner kjent som bredt nøytraliserende antistoffer (eller bNAbs).
Antistoffer forsvarer kroppen mot et spesifikt sykdomsfremkallende middel (patogen). De fleste er ikke-bredt nøytraliserende antistoffer, noe som betyr at de bare dreper en eller flere patogentyper.
Noen nylig oppdagede bNAbs har evnen til å drepe et bredt spekter av HIV-varianter - opp til 95 prosent i noen tilfeller - og derved begrenser virusets evne til å infisere og spre seg.
Hittil har forskere ennå ikke identifisert et effektivt middel for å indusere en bNAb-respons til nivåer der det kan betraktes som beskyttende, og at en slik respons sannsynligvis vil ta måneder eller til og med år å utvikle seg. Det som kompliserer saken ytterligere er det faktum at vi ennå ikke vet om stimulering av disse bNAbs kan være skadelig - om de kan virke mot kroppens egne celler og oppheve eventuell nyttebehandling.
Når det er sagt, blir det lagt mye fokus på direkte inokulering av en bNAbs i mennesker med etablert HIV-infeksjon. En slik bNAb, kjent som 3BNC117, ser ikke bare ut til å blokkere infeksjonen av nye celler, men også for å fjerne HIV-infiserte celler. En slik tilnærming kan en dag tillate en alternativ eller komplementær tilnærming til terapi for personer som allerede er smittet med viruset.
Gjenopprette immun integritet
Selv om forskere var i stand til effektivt å indusere produksjonen av bnAbs, ville det sannsynligvis kreve en robust immunrespons. Dette blir ansett som en stor utfordring, fordi HIV i seg selv forårsaker immunforsamling ved aktivt å drepe "hjelper" CD4 T-celler.
Videre avtar kroppens evne til å bekjempe HIV med såkalte "killer" CD8 T-celler gradvis etter hvert som kroppen gjennomgår det som kalles immunutmattelse. Under kronisk infeksjon vil immunsystemet hele tiden regulere seg selv for å sikre at det ikke er enten overstimulert (forårsaker autoimmun sykdom) eller understimulert (slik at patogener kan spre seg uhindret).
Spesielt under langvarig HIV-infeksjon kan underaktivering oppstå ettersom CD4-celler gradvis blir utslettet og kroppen blir mindre i stand til å identifisere patogenet (en situasjon som ligner på kreftpasienter). Når dette skjer, setter immunforsvaret utilsiktet "bremsene" på en passende respons, noe som gjør det mindre og mindre i stand til å forsvare seg.
Forskere ved Emory University har begynt å utforske bruken av klonede antistoffer som kalles ipilimumab, som kan være i stand til å "frigjøre bremsene" og gjenopplive CD8 T-celleproduksjon.
En av de mer entusiastiske mottatte undersøkelsene, som for tiden er i primatforsøk, involverer bruken av det deaktiverte "skallet" av et vanlig herpesvirus kalt CMV som det settes inn ikke-sykdomsfremkallende fragmenter av SIV (primatversjonen av HIV) . Når forsøkspersoner blir inokulert med den genetisk endrede CMV, reagerte kroppen på "mock" -infeksjonen ved å akselerere CD8 T-celleproduksjon for å bekjempe det de mener er SIV.
Det som gjør CMV-modellen spesielt overbevisende, er det faktum at herpesvirus ikke blir eliminert fra kroppen, som et kaldt virus, men fortsetter å replikere på og av. Om dette gir langvarig immunbeskyttelse, er ennå ikke bestemt, men det gir et overbevisende bevis på konseptet.
Å sparke og drepe latent HIV
En av de største hindringene for å utvikle en HIV-vaksine er den hastigheten hvormed viruset er i stand til å etablere latente magasiner for å unngå immunoppdagelse. Det antas at dette kan skje så raskt som fire timer i tilfelle analsexoverføring beveger seg raskt fra infeksjonsstedet til lymfeknuter - til opptil fire dager i andre typer seksuell eller ikke-seksuell overføring.
Til dags dato er vi verken helt sikre på hvor omfattende eller store disse magasinene kan være, eller deres potensial for å forårsake viral rebound (dvs. en retur av virus) hos de som antas å være ryddet for infeksjon.
Noen av de mest aggressive fasettene av forskningen involverer en såkalt "kick-kill" -strategi, ved hjelp av stimulerende midler som kan "sparke" latent HIV ut av skjul, og derved tillate en sekundær agent eller strategi å "drepe" det nylig eksponerte viruset.
I denne forbindelse har forskere hatt en viss suksess ved å bruke legemidler som kalles HDAC-hemmere, som tradisjonelt har blitt brukt til å behandle epilepsi og humørsykdommer. Mens studier har vist at nyere HDAC-medisiner er i stand til å "vekke" et sovende virus, har ingen ennå klart å rydde reservoarene eller til og med redusere størrelsen. Forhåpninger blir for tiden festet på kombinert bruk av HDAC og andre nye medikamentmidler (inkluderer PEP005, brukt til å behandle en type solrelatert hudkreft).
Mer problematisk er imidlertid det faktum at HDAC-hemmere potensielt kan forårsake toksisitet og undertrykkelse av immunresponsene. Som et resultat ser forskere også på en klasse medikamenter, kalt TLA-agonister, som ser ut til å være i stand til å anspore en immunrespons i stedet for å "kaste" viruset ut av skjulet. Tidlige primatstudier har vært lovende, med ikke bare en målbar reduksjon av de latente reservoarene, men en betydelig økning i CD8 "killer" celleaktivering.