Innhold
Hyperprogresjon (eller hyperprogresjon) er et begrep som brukes til å beskrive akselerert (raskere enn forventet) vekst eller progresjon av en kreft etter at behandlingen er startet. Mens det sjelden har vært vitne til tidligere med andre terapier, har hyperprogresjon blitt vanligere med tilsetning av immunterapi for å behandle noen avanserte kreftformer.Medisiner som Opdivo (nivolumab) og Keytruda (pembrolizumab) kan noen ganger føre til en holdbar respons (langvarig kontroll) av selv svært avanserte kreftformer, men kan også resultere i hyperprogresjon hos anslagsvis 3% til 29% av mennesker, avhengig av type av kreftprogresjon som kan være assosiert med lavere overlevelse.
Vi vil se på hva vi for øyeblikket vet om hyperprogresjon, hvordan det skiller seg fra pseudoprogresjon, og hvem som kan være mer utsatt for å utvikle denne raske progresjonen av kreft på immunterapi.
Grunnleggende
Immunterapi medisiner har vært en veksler i kreftbehandling for mange mennesker. Noen reagerer veldig godt på disse stoffene ("superresponder") og oppnår en holdbar respons (varig effekt av behandlingen) med enten delvis eller fullstendig remisjon av svulster som ellers ville være raskt dødelige.
Samtidig kan imidlertid et lite antall mennesker oppleve en paradoksal effekt (hyperprogresjon av kreft) som fører til lavere overlevelsesrate enn ellers forventet. Hyperprogresjon ble først rapportert som en "sykdomsbluss" som skjedde med Opdivo (nivolumab) i 2016.
Definisjon
Det er ingen allment akseptert definisjon av hyperprogresjon på dette tidspunktet. Av denne grunn er det også vanskelig å bestemme den eksakte forekomsten av fenomenet, siden dette kan variere med definisjonen som brukes. Definisjoner som har blitt brukt i studier inkluderer:
- Tid til behandlingssvikt (TTF) på mindre enn 2 måneder
- En økning i tumorbyrde på mer enn 50% (en økning i vekst og / eller økning i metastaser) sammenlignet med skanninger gjort før initiering av immunterapi
- En endring i tumorvekst større enn 50%
En endring i veksthastigheten til en svulst er kanskje mest nøyaktig (tumorvekstkinetikk), men krever å se på vekstraten før immunterapi startes og sammenligne dette med vekstraten (progresjonstempo) etter at behandlingen har startet. Når andre behandlinger brukes før immunterapi (når immunterapi brukes som annenlinjebehandling eller senere), kan det være mulig å skanne for å gjøre disse beregningene, men når immunterapi brukes i første linje, er det mulig at en sammenligning ikke er mulig.
Hyperprogresjon kan også mistenkes basert på symptomer når man ser en tilsynelatende drastisk og rask progresjon av kreft etter at immunterapi er startet.
Hyperprogresjon vs Pseudoprogresjon
Når en økning i svulstvekst blir sett etter at immunterapi er startet, er det viktig å prøve å skille dette fra et annet fenomen som noen ganger er sett med disse stoffene: pseudoprogresjon. Pseudoprogresjon er definert som en innledende økning i den tilsynelatende størrelsen på en svulst (eller antall metastaser) etter at immunterapi er startet, før en reduksjon i størrelse blir sett. Pseudoprogresjon er rapportert hos 0,6% til 5,8% av mennesker, avhengig av studien og svulsttypen.
Kreft og behandlinger der hyperprogresjon har blitt notert
Hyperprogresjon er oftest sett blant personer behandlet med kontrollpunkthemmere. Dette inkluderer legemidler rettet mot PD-1 (programmert celledød), PD-L1 (programmert celledødligand) og CTLA-4 (cytotoksisk T-lymfocyttassosiert antigen 4) -hemmere. Eksempler på legemidler i denne kategorien inkluderer:
- Opdivo (nivolumab): PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): PD-1
- Libtayo (cemiplimab): PD-1
- Tecentriq (atezolizumab): PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): PD-L1
- Bavencio (avelumab): PD-L1
- Yervoy (ipilimumab): CTLA-4
Kreft der hyperprogresjon på disse legemidlene har blitt notert inkluderer:
- Ikke-småcellet lungekreft
- Melanom
- Tykktarmskreft
- Blærekreft
- Kreft i hode og nakke (plateepitelkarsinomer)
- Eggstokkreft
- Lymfomer
Forekomst og innvirkning av hyperprogresjon
Denne forekomsten av hyperprogresjon på kontrollpunkthemmere varierer både etter krefttype og målingen (hvilken definisjon som brukes). Samlet sett har estimater av frekvensen vært fra 2,5% til 29,4%.
En studie fra 2018 publisert i JAMA så på forekomsten av hyperprogresjon hos personer med avansert ikke-småcellet lungekreft. I denne studien ble det funnet at 13,8% av de som ble behandlet med immunterapi opplevde hyperprogresjon mot 5,1% behandlet med cellegift alene. Pseudoprogresjon ble sett hos 4,6%. Så langt som virkningen av hyperprogresjon, var fenomenet forbundet med dårligere overlevelse; levealderen var bare 3,8 måneder hos de som opplevde hyperprogresjon sammenlignet med 6,2 måneder hos de som ikke gjorde det.
Ytterligere informasjon om forekomsten av hyperprogresjon i ikke-småcellet lungekreft ble presentert på verdenskonferansen om lungekreft i Barcelona i 2019. I studien så forskere på personer som ble behandlet med immunkontrollhemmere i et italiensk medisinsk senter mellom 2013 og 2019. De delte de menneskene som fikk minst ett kurs med immunterapi i en av fire kategorier:
- Respondenter (22,2%)
- Stabil sykdom som beste respons (26,8%)
- Progresjon som beste respons (30,4%)
- Hyperprogesjon (20,6%)
De så etter egenskaper som kan forutsi hvilke mennesker som vil oppleve hyperprogresjon. Resultatene var stort sett inkonsekvente (de klarte ikke å forutsi basert på sykdomsutbredelse og plassering osv.), Men det virket som om personer med dårligere ytelsesstatus (en ECOG-PS-score på mer enn 1) var mer sannsynlig å oppleve hyperprogresjon.
Mekanisme for hyperprogresjon
Flere teorier er blitt foreslått for å forklare fenomenet hyperprogresjon, men på det nåværende tidspunkt er det ikke godt forstått. Noen forskere har postulert at en immunmekanisme kan ligge til grunn for responsen, med kontrollpunkthemmere som paradoksalt nok utløser immunsuppresjon snarere enn en immunrespons.
Det er blitt antydet at Fc-reseptoren (et protein på overflaten av immunceller kalt makrofager som binder antistoffer) kan spille en rolle. Svulstprøver av personer som opplevde hyperprogresjon ble funnet å ha et større antall tumorassosierte makrofager (makrofager er celler som er en del av immunsystemet som er tilstede i området rundt svulster eller "svulstmikromiljø"). Teorien er at kontrollpunkthemmere kan binde seg til denne Fc-reseptoren på makrofager, noe som får dem til å oppføre seg på en måte som fremmer veksten av en svulst.
Når det er sagt, forblir den presise mekanismen ukjent, og det pågår forskning som forhåpentligvis vil tillate forskere å undersøke måter å både forutsi når hyperprogresjon kan forekomme og finne måter å forhindre fenomenet.
Risikofaktorer
Dessverre er det foreløpig ingen enkle tester (biomarkører) for å forutsi hvilke pasienter som kan oppleve hyperprogresjon, selv om noen få potensielle risikofaktorer er blitt notert. Noen studier har funnet at hyperprogresjon er mer vanlig hos personer som har høyere svulstbelastning (større svulster eller et større antall metastaser), men andre har ikke. Noen har funnet at det er vanligere hos mennesker med dårlig ytelsesstatus, men andre har ikke gjort det. Ved kreft i hode og nakke ser det ut til å være mer vanlig hos eldre (men dette sees ikke i andre studier), så vel som personer som har gjentakelse i områder som tidligere er behandlet med stråling.
Tester for å forutsi hvem som er mer sannsynlig å svare på kontrollpunkthemmere (for eksempel PD-L1-nivåer) ser ikke ut til å ha noen tilknytning (for øyeblikket) med hyperprogresjon.
Spesifikke genetiske endringer i tumorceller
Mennesker som har svulster som bærer spesifikke genetiske endringer (endringer som mutasjoner og omlegginger) ser ut til å ha større risiko for å oppleve hyperprogresjon.
Personer som har svulster som bærer EGFR-mutasjoner, kan være mer sannsynlig å oppleve hyperprogresjon med forekomsten 20% i en studie. Risikoen var signifikant høyere hos personer som hadde MDM2-forsterkninger (50%) og MDM4-forsterkninger (67%). Svulster med DNMT3A-endringer ser også ut til å øke risikoen.
Testing for genomiske endringer som EGFR-hemmere anbefales for tiden for alle med ikke-småcellet lungekreft, spesielt lungeadenokarsinom, men gjøres ikke rutinemessig for alle som har svulster som behandles med immunterapi, og det er derfor mye å lære . Mer utbredt bruk av tester som neste generasjons sekvensering (tester som viser et stort antall mulige genetiske endringer i svulster) kan bidra til å definere disse så vel som andre genetiske risikofaktorer i fremtiden.
Diagnose
Diagnosen hyperprogresjon kan være utfordrende. Siden kontrollpunktshemmere noen ganger kan føre til en holdbar respons, er det viktig å ikke hoppe til diagnosen og avbryte behandlingen for raskt. Samtidig, siden hyperprogresjon er knyttet til lavere overlevelse, er det viktig å fange den så raskt som mulig. Hyperprogresjon kan mistenkes enten når en svulst ser ut til å øke ved bildestudier, eller hvis en person opplever betydelig forverring av symptomene.
Når skjer det?
Hyperprogresjon kan forekomme raskt og har blitt dokumentert så lite som to dager etter at en dose immunterapi ble gitt. En saksrapport fra 2019 bemerket en pasient med lungekreft som hadde en lungetumorsøkning i størrelse fra 40 millimeter til 57 millimeter to dager etter mottak av Keytruda.
Biopsifunn
En biopsi av en svulst som ser ut til å være hyperprogressing kan bidra til å skille pseudoprogresjon fra hyperprogresjon, men er invasiv. Derfor er klinisk vurdering oftest brukt til å stille diagnosen.
Muligheten for å bruke flytende biopsiprøver (blodprøver for å lete etter cellefritt sirkulerende tumor-DNA) har blitt reist, selv om dette fremdeles ikke er godt forstått. Selv om det er blitt spådd at cellefritt DNA skulle reduseres hvis det er pseudoprogresjon og øke hvis det er hyperprogresjon, er det nødvendig med kliniske studier for å svare på dette spørsmålet.
Symptomer vs bildebehandling
En evaluering av en persons generelle helse og symptomer er avgjørende for å stille diagnosen hyperprogresjon.
Hvis det observeres en økning i tumorstørrelse (og / eller økning i metastaser) ved avbildningstester, må dette korreleres med kliniske symptomer. Hvis symptomene forverres (for eksempel økt smerte, en nedgang i generell helse osv.), Kan det hende at immunterapi-legemidlet må avbrytes umiddelbart. Hvis imidlertid folk ser ut til å være stabile eller forbedrer seg med hensyn til symptomer, kan immunterapi ofte fortsettes forsiktig med hyppige besøk for å overvåke symptomer og skanninger.
Hvis symptomene forverres, må bildebehandlingstester gjøres med en gang. En økning i størrelsen på en svulst kan indikere hyperprogresjon. Selv om en skanning er normal, må evaluering av andre årsaker til forverring (for eksempel bivirkninger av immunterapi) vurderes.
Gjerne, hver person er forskjellig, og eventuelle beslutninger om å fortsette eller stoppe immunterapi vil kreve å se på individets spesifikke situasjon.
Differensialdiagnose
Både pseudoprogresjon og interstitiell lungesykdom (en potensiell komplikasjon av immunterapi) kan se ut som hyperprogresjon tidlig, og må vurderes i differensialdiagnosen.
Ledelse og behandling
Hvis det er sterk mistanke om hyperprogresjon, bør immunterapi stoppes umiddelbart. De neste trinnene er imidlertid ikke godt definert da phemonenon er relativt nytt. I tillegg, etter forekomsten av hyperprogresjon, er mange mennesker veldig syke og tåler kanskje ikke flere behandlinger godt. Generelt antas det at bruk av cellegift (som Taxol (paclitaxel)) som påvirker cellesyklusen, kan være et neste skritt hos de som er i stand til å tåle videre behandling.
Prognose
Som nevnt tidligere involverer hyperprogresjon ikke bare en raskere vekst av en svulst, men en lavere overlevelsesrate enn ellers ville være forventet (i det minste i en studie).
Forebygging
På det nåværende tidspunkt er det vanskelig å forutsi hvem som vil utvikle hyperprogresjon på immunterapi medisiner, og derfor når man skal stille spørsmål ved bruken av disse stoffene. Det er også ukjent om det er andre måter å redusere risikoen på. Det har vært en viss bekymring for den økte frekvensen av hyperprogresjon hos personer som har EGFR-mutasjoner, men de fleste forskere tror ikke dette er en grunn til å unngå stoffene helt. Derimot må det fortsatt vurderes muligheten for at bruk av disse medisinene kan føre til en holdbar respons (og øke forventet levealder).
Et ord fra veldig bra
Hyperprogresjon er en utfordrende begivenhet som blir stadig mer bekymret for den utbredte adopsjonen av immunterapi mot kreft. På den ene siden, omgående stopp av kontrollhemmere hvis hyperprogresjon forekommer i kritisk tilstand, da tilstanden kan redusere overlevelse, men det er viktig å ikke kaste den ordspråklige babyen ut med badevannet; hvis det er pseudoprogresjon i stedet for hyperprogresjon, kan det å stoppe stoffet føre til at en potensielt livreddende behandling avbrytes.
Siden det ikke er en enkel diagnostisk test som kan diskriminere hyperprogresjon fra pseudoprogresjon eller andre bivirkninger av immunterapi på dette tidspunktet, er det nødvendig med en nøye og individuell klinisk vurdering.
Den samme kliniske vurderingen er nødvendig når man skal bestemme om man skal bruke immunterapimedisiner til de som kan ha større risiko; slik som de som har svulster med EGFR-mutasjoner eller MDM2 / MDM4-endringer. En bedre forståelse av forekomsten av hyperprogresjon mot forekomsten av holdbare responser hos mennesker som huser disse endringene, kan gjøre dette tydeligere fremover.
I nær fremtid vil vi sannsynligvis vite mye mer. Evaluering av flytende biopsier så vel som tumorbiopsier tatt under hyperprogresjon vil hjelpe forskere bedre å forstå den underliggende mekanismen. Videre forskning vil forhåpentligvis også hjelpe leger bedre å forutsi hvem som kan eller ikke kan utvikle denne alvorlige komplikasjonen av kreftbehandling. Det antas også at medisiner for å motvirke hyperprogresjon (som MDM2-hemmere) kan være et alternativ i fremtiden.