Hva er angiogenese i kreft?

Innhold

• Definisjon og grunnleggende
• Rollen av angiogenese i kreftvekst
• Prosessen med angiogenese
• Regulering av angiogenese
• Typer angiogenese
• Angiogenese og kreftbehandling
• Angiogenesehemmere
• Antiangiogen diett

Angiogenese er definert som dannelsen av nye blodkar for å støtte veksten av vev. Det er nødvendig i utviklingen av en baby, og "bra" i innstillingen av vevsreparasjon, men dårlig i innstillingen av kreft. Angiogenese er faktisk et kjennetegn på kreft, som er nødvendig for både vekst (progresjon) og spredning (metastase) av kreft. Før en svulst kan vokse til større enn noen få millimeter i størrelse, er det nødvendig med nye blodkar for å sikre tilstrekkelig tilførsel av oksygen og næringsstoffer til cellene. Siden svulster ikke kan vokse i fravær av angiogenese, brukes nå legemidler som kalles angiogenese med flere typer kreft.

Angiogenese innebærer spiring eller splitting av nye kar fra blodkar som er allerede til stede (eksisterende vaskulatur), i motsetning til begrepet vaskulogenese som betyr "opprinnelse" til nye blodkar. På grunn av dets betydning er angiogenese nøye regulert av begge stoffene som stimulerer og hemmer prosessen.

Definisjon og grunnleggende

Begrepet angiogenese er avledet fra grunnordene angio, som betyr blod, og genese, som betyr dannelse. Uttrykket lymfangiogenese refererer til dannelsen av både nye blodkar og lymfekar.

Historie

Begrepet angiogenese ble først antatt for noen hundre år siden, men avhengigheten av tumorvekst av angiogenese ble ikke forstått før på begynnelsen av 1970-tallet da Judah Folkman mistenkte at å forhindre dannelse av nye blodkar i små kreftformer kunne forhindre deres vekst. Det første medikamentet som hemmer angiogenese ble godkjent i 2004.

God mot dårlig angiogenese (normal mot unormal)

Angiogenese kan være en normal og sunn kroppsprosess når det er behov for nye blodkar. Det forekommer som en del av veksten hos barn, når livmorslimhinnen kaster hver måned hos menstruerende kvinner, og når det kreves nye blodkar i løpet av sårheling. Forskere leter faktisk etter måter å øke angiogenese i forbindelse med vevsskade, for eksempel etter hjerteinfarkt.

Som med mange prosesser i kroppen, er det imidlertid en delikat balanse. Med kreft er denne dannelsen av nye blodkar (angiogenese) det som lar svulster vokse.

Angiogenese betyr i hovedsak det samme som neovaskularisering, selv om neovaskularisering refererer til alle typer blodkar (arterie, vene, kapillær, lymfekar).

Angiogenese vs. vaskulogenese

Det er en rekke begreper som beskriver veksten av blodkar med noen viktige forskjeller. Angiogenese refererer til bruk av allerede eksisterende blodårer. Vaskulogenese, derimot, refererer til de novo (original) dannelse av blodkar i embryoet. Disse de novo blodkarene stammer fra umodne celler kjent som angioblaster som differensierer (blir mer modne) til endotelceller. (Det er imidlertid noen undersøkelser som antyder at vaskulogenese kan spille en rolle i noen kreftformer.)

Rollen av angiogenese i kreftvekst

Angiogenese er av interesse for kreft fordi kreft krever dannelse av nye blodkar for å vokse og metastasere. For at kreft skal vokse seg større enn omtrent en millimeter (1 mm), må angiogenese finne sted. Kreft gjør dette ved å skille ut stoffer som stimulerer angiogenese, og dermed vekst av kreft.

Roll i metastase (spredning)

I tillegg til å være en prosess som kreves for at kreft skal vokse og invadere nærliggende vev, er angiogenese nødvendig for at metastaser skal oppstå. For at kreftceller skal kunne reise og opprette et nytt hjem et sted utenfor deres opprinnelse, må disse cellene ta med nye blodkar for å støtte veksten på de nye stedene.

Prosessen med angiogenese

Prosessen med angiogenese involverer flere trinn som involverer endotelceller (cellene som strekker karene). Disse inkluderer:

• Initiering: Angiogenese-prosessen må aktiveres av noe signal (før dette antas det at blodkarene må utvides og bli mer gjennomtrengelige)
• Spiring og vekst (spredning)
• Migrasjon
• Rørdannelse
• Differensiering (modning)

Kreft rekrutterer også celler kjent som pericytter som er viktige for å gi støtte til de nye blodkarene.

Hele prosessen er nøye regulert av proteiner som kan tippe balansen på begge måter; enten å aktivere eller hemme angiogenese. Ved hvert av disse trinnene spiller tumormikromiljøet, eller normalt vev som omgir en svulst, en avgjørende rolle.

Når det skjer

Vanligvis kan angiogenese betraktes som "slått av". Når det er behov for nye blodkar for sårreparasjon eller etter menstruasjon, kan prosessen "slås på" igjen, men vanligvis i en veldig kort periode. Selv når angiogenese er "slått på", blir den imidlertid nøye regulert av signaler i omgivelsene.

Det antas at mangel på oksygen (hypoksi) i en svulst stimulerer angiogenese. Dette skjer når overflatearealet til volumforholdet til en svulst er for lavt til at diffusjon alene kan "mate" en svulst. Som svar på hypoksi sender kreftceller meldinger eller "signaler" til blodkar som er i nærheten som stimulerer karene til å vokse nye utvidelser som vil forsyne svulsten.

Dette er et eksempel på viktigheten av svulstens mikromiljø, da kreftceller faktisk "rekrutterer" normale celler i nærheten for å hjelpe til med veksten.

(Detaljene i denne signaliseringen ligger utenfor omfanget av denne artikkelen, men det antas at hypoksi i kreftcellene resulterer i produksjon av hypoksiinduserbar faktor. Denne faktoren øker i sin tur ekspresjon av gener (fører til produksjon av proteiner kodet for av genene), som fører til angiogenese. Ett av disse genene er VEGF.)

Hvordan det skjer

Som svar på hypoksi kan kreftceller enten skille ut signaler selv eller påvirke andre celler for å skille ut signaler. Et eksempel på en av disse budbringere er VEGF eller vaskulær enodotelvekstfaktor. VEGF binder i sin tur til VEGF-reseptorer på normale endotelceller (cellene som strekker blodkar) som signaliserer dem om å vokse (og øke overlevelsen). Med kreft krever angiogenese imidlertid både aktiverende faktorer og inhibering av hemmende faktorer.

Regulering av angiogenese

Vi brukte eksemplet på VEGF ovenfor, men det er faktisk dusinvis av proteiner som både aktiverer og hemmer angiogenese. Selv om den økte aktiviteten til aktiverende faktorer er viktig, antas det at aktivering alene ikke er nok for at angiogenese skal forekomme i kreft. Faktorer som hemmer blodkarveksten må også vise mindre aktivitet enn de ellers ville gjort.

Aktivering og aktivering av faktorer

Det er en rekke forskjellige proteiner som kan stimulere (aktivere angiogenese) gjennom forskjellige signalveier. Noen av disse inkluderer

• Vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF): VEGF "uttrykkes" i omtrent 50% av kreft
• Blodplateavledet vekstfaktor (PDGF)
• Grunnleggende fibroblast vekstfaktor (bFGF)
• Transformerende vekstfaktor
• Tumornekrosefaktor (TNF)
• Epidermal vekstfaktor
• Hepatocyte vekstfaktor
• Granulocyttkolonistimulerende faktor
• Placenta vekstfaktor
• Interleukin-8
• Andre stoffer, inkludert andre cytokiner, enzymer som bryter ned blodårene og mer

Aktiverende faktorer fungerer ofte sammen i svulstvekst. For eksempel kan endotelcellene som aktiveres av VEGF skille ut blodplateavledet vekstfaktor. PDGF binder i sin tur til reseptorer på pericytter (støttecellene nevnt ovenfor). Denne bindingen får pericyttene til å skille ut mer VEGF, og forbedrer dermed prosessen.

Inhibering og angiogene hemmere

Det er også en rekke stoffer som spiller en hemmende rolle for å stoppe eller forhindre angiogenese. Noen av disse inkluderer:

• Angiostatin
• Endostatin
• Interferon
• Blodplatefaktor 4
• Trombospondin-1 protein (dette proteinet ser ut til å hemme veksten og migrasjonen av endotelceller og aktiverer enzymer som forårsaker celledød)
• Prolaktin
• Interleukin-12

Som nevnt krever angiogenese i kreft både aktivering og redusert hemming av angiogenesefaktorer. Et eksempel på hvordan dette skjer er i nærvær av TP53-mutasjoner (mutasjoner funnet i omtrent halvparten av kreftformer). P53-genet koder for et protein (tumorprotein 53) som beskytter mot utvikling av kreft. Når proteinet er unormalt (produsert av et mutert gen), er en av effektene at det er redusert produksjon av trombospondin-1, en hemmende faktor.

Regulering av angiogenese og metastaser

Reguleringen (balansen mellom aktiverende og hemmende faktorer) av angiogenese kan bidra til å forklare hvorfor kreft er mer sannsynlig å spre seg til noen vev (for eksempel bein, lever eller lunger) enn andre. Noen vev produserer flere hemmende faktorer enn andre.

Typer angiogenese

Det er to hovedtyper av angiogenese (det er også mindre vanlige typer som ikke diskuteres her):

• Spirende angiogenese: Spiring av angiogenese er den best forståte formen for angiogenese og beskriver hvordan nye blodkar i hovedsak spirer av eksisterende kar, omtrent som veksten av tregrener når et tre øker i størrelse.
• Splitting angiogenesis: Også kalt intususceptiv angiogenese, splitting angiogenese ble først beskrevet i 1986

Det er viktig å merke seg at når angiogenese utløses av hypoksi (som i kreft), er blodkarene som produseres ikke "normale", men heller strukturelt unormale slik at de fordeles ujevnt i en svulst, og selv da kan blodstrømmen være ujevn og inkonsekvent.

Angiogenese og kreftbehandling

Adressering av angiogenese kan spille en rolle i behandlingen ved bruk av angiogenesehemmere, men det er viktig å merke seg at angiogenese også kan påvirke andre behandlinger. For eksempel kan dannelsen av nye blodkar (siden de skiller seg fra normale blodkar) forstyrre cellegiftens evne til å nå en svulst.

Angiogenesehemmere

Angiogenesehemmere (anti-angiogenesemedisiner) er medisiner som blokkerer svulstens evne til å danne nye blodkar, og dermed vokser og spres. Disse medisinene kan forstyrre prosessen med angiogenese på flere forskjellige punkter. Noen av disse medisinene hemmer angiogenese ved å binde seg direkte til VEGF (vaskulær endotelvekstfaktor) slik at den ikke lenger kan sende signalene som stimulerer prosessen. Andre medisiner fungerer forskjellige steder i prosessen. Siden de spesifikt målretter mot veier som er involvert i vekst av kreft, blir de referert til som målrettede terapier.

I motsetning til mange kreftmedisiner, kan disse stoffene noen ganger virke på tvers av forskjellige krefttyper. I tillegg kan det være mindre bekymring for resistensutvikling som den gjør med så mange tilgjengelige behandlinger. Når det er sagt, kan normale celler i nærheten av en svulst (svulstens mikromiljø) forstyrre deres effekt ved å produsere proteiner som gjør at angiogenese kan fortsette, og det antas at denne forstyrrelsen kan være i det minste delvis ansvarlig for den lavere effektiviteten av medisinene hos mennesker sammenlignet med det som har blitt sett på laboratoriet.

Noen tilgjengelige medisiner og kreftformer som de noen ganger brukes til inkluderer:

• Affinitor eller Zortress (everolimus): Metastatisk brystkreft, nevroendokrine svulster (i bukspyttkjertelen eller PNET), nyrekreft, subependymal gigantcelle astrocytom (en godartet hjernesvulst)
• Avastin (bevacizumab): lungekreft, nyrekreft og kolorektal kreft.
• Caprelsa (vandetanib): Skjoldbruskkreft (medullær)
• Cometriq (cabozantinib): Nyrekreft, medullær skjoldbruskkjertelkreft
• Cyramza (ramucirumab): Magekreft, kolorektal kreft, lungekreft
• Inlyta (axitinib): Nyrekreft
• Lenvima (lenvatinib mesylat)
• Nexavar (sorafenib): Nyrekreft, leverkreft, skjoldbruskkreft
• Revlimid (lenalidomid): Multipelt myelom, mantelcellelymfom
• Stivarga (regorafenib): Gastrointestinale stromale svulster, kolorektal kreft
• Sutent (sunitinib): Nyrekreft, nevroendokrine svulster i bukspyttkjertelen, gastrointestinale stromale svulster
• Synovir eller talomid (talidomid): Multipelt myelom
• Votrient (pazopanib): Bløtvevsarkom, nyrekreft
• Zaltrap (ziv-afibercept): Tykktarmskreft

Angiogenese i kombinasjon med andre kreftbehandlinger

Angiogenesehemmere er vanligvis mest effektive når de kombineres med andre behandlinger som cellegift. Årsaken til at dette gjøres er lettere å forstå ved å se på mekanismen som angiogenesehemmere virker på. Angiogenesehemmere dreper ikke kreftceller, men arbeider ganske enkelt for å forhindre at de blir større og sprer seg (metastaserer). Derfor, for å bli kvitt en svulst, må andre behandlinger kombineres med disse medisinene.

Bivirkninger

Angiogenese har vanlige bivirkninger som tretthet, diaré, dårlig sårheling og hypotyreose, men kan noen ganger også føre til alvorlige bivirkninger. Noen av disse inkluderer:

• Blødning
• Blodpropp
• Høyt blodtrykk
• Hjertefeil
• Perforering av fordøyelseskanalen
• Posterior reversibel leukoencefalopati syndrom, en hjernesykdom som kan føre til hodepine, forvirring, synstap og kramper

Antiangiogen diett

Rollen til antiangiogene matvarer (matvarer som har komponenter som hemmer angiogenese) i kreftbehandling er ukjent hos mennesker, selv om preklinisk forskning (forskning i laboratoriet og på dyr) har antydet at kosthold kan spille en rolle.Når du snakker om diett, er det imidlertid viktig å understreke at et antiangiogen diett, selv om det i fremtiden blir funnet å hjelpe til med behandling av kreft, ikke er en erstatning for standard kreftbehandling.

Når det er sagt, er mange matvarer som kan klassifiseres som antiangiogene, en del av et sunt kosthold anbefalt av de fleste onkologer. Noen av disse matvarene inkluderer:

• Cruciferous grønnsaker: Brokkoli, blomkål, grønnkål, rosenkål, reddiker
• Sitrus mat: Appelsiner, sitroner, grapefrukt
• Krydder: Hvitløk, persille, tumeric, muskat
• Bær: Bringebær, blåbær, bjørnebær, jordbær

Studier som har sett på spesifikke maters rolle i helse og sykdom, har vært blandede og noen ganger skuffende, og det ser ut til at et kosthold rikt på et bredt utvalg av matvarer som inneholder forskjellige fytokjemikalier (plantebaserte kjemikalier) er nøkkelen. Av denne grunn anbefaler American Institute for Cancer Research å spise en "regnbue" med mat hver dag. Middelhavsdietten har vært knyttet til en lavere risiko for død generelt, og en studie fra 2019 fant at middelhavsdietten er veldig rik på antiangiogene matvarer.

Mat som kan bidra til å bekjempe lungekreft

Angiogenese i andre helsemessige forhold

Angiogenese spiller en rolle ikke bare i kreft, men i mange helsemessige forhold. Dysregulert angiogenese er viktig i:

• Åreforkalkning
• Diabetisk retinopati
• Aldersrelatert makuladegenerasjon
• Noen autoimmune tilstander, som revmatoid artritt og psoriasis

Akkurat som behandlinger for å stoppe eller redusere angiogenese har blitt funnet effektive i behandling av noen kreftformer og kan hjelpe med noen øyesykdommer og autoimmune tilstander, kan det å finne måter å stimulere angiogenese være nyttig i iskemisk hjertesykdom (hjertesykdom på grunn av mangel på blodstrøm i koronararterier), hudsår hos personer med diabetes, perifer vaskulær sykdom, og for å fremme helbredelse av sår.

Et ord fra veldig bra

Forskning på angiogenese i kreft er kritisk ettersom den spiller en rolle i veksten og spredningen av alle krefttyper samt andre sykdommer. Siden prosessen krever rekruttering av normale celler i nærheten av en svulst, vil forskning som nå ser på vevsmikromiljøet forhåpentligvis kaste mer lys over hvorfor hemming av angiogenese til dags dato har ført til mindre enn optimale responser i kreftbehandling.