Genetisk testing og fremtiden for behandling av prostatakreft

Innhold

• Off-label agenter: En pasients historie
• Genetisk testing: Et middel for smart valg
• Metoder for genetisk testing
• Etter at en unormal gen er oppdaget

Fem nye livsforlengende behandlinger - Provenge, Zytiga, Xtandi, Xofigo og Jevtana - har blitt tilgjengelig for behandling av prostatakreft de siste fem årene. Heldigvis forblir de gamle beredskapsbehandlingene som stråling, Lupron og Taxotere også effektive. Generelt utvikler prostatakreft ganske sakte, noe som betyr at dødeligheten kan utsettes i en veldig lang periode.

Til tross for alle disse håpefulle aspektene bukker 28 000 menn for prostatakreft hvert år. I de fleste tilfeller oppstår dødelighet fordi kreften til slutt blir resistent mot alle standardbehandlingene som er oppført ovenfor. Hvis dette skjer, er det neste logiske trinnet å vurdere off-label behandlinger som medisiner som er FDA-godkjent for andre typer kreft, for eksempel nyrekreft eller lungekreft. Problemet er valg blant så mange alternativer. Hvis du skal ta et skudd i mørket, hvilken pistol skal du velge?

Off-label agenter: En pasients historie

Jakten på en effektiv off-label agent kan ha en stor utbetaling hvis du er heldig. Fra FDAs perspektiv kan et godkjent legemiddel brukes til ikke godkjent bruk når en helsepersonell føler at det er medisinsk passende for pasienten deres, enten det er fordi det ikke er noe godkjent medisin for å behandle den gitte tilstanden eller fordi en pasient har prøvd alt godkjent behandlinger uten å se resultater.

La meg fortelle Bills historie. Han ble først diagnostisert i slutten av 2010 med en PSA på 4,2 og en Gleason-score på 3 + 4 og ble behandlet med kirurgi for å fjerne prostata. Det første tegn på ytterligere problemer var at patologirapporten hans viste kreft utenfor kanten av prostata. Hans Gleason-poengsum ble også oppgradert til 4 + 5 = 9, og PSA-en hans falt aldri til null etter at prostata ble fjernet.

I mars 2011 gjennomgikk han stråling rettet mot det området av kroppen der prostata pleide å være, men PSA holdt seg bare lav i en kort periode. Deretter startet han Lupron, men svulsten hans ble resistent i løpet av et år. I løpet av de neste tre årene ble han behandlet med medisinene som er nevnt ovenfor, Provenge, Zytiga, Xtandi og Taxotere. Sommeren 2014 spredte kreften seg mye i beinmargen. Behandling med Xofigo ble startet i februar 2014. Dessverre utviklet han progressiv benmargsvikt, en vanlig utvikling hos menn med ukontrollert prostatakreft. Hans produksjon av røde blodlegemer var så svekket at han bare kunne holdes i live med månedlige blodoverføringer. Da Xofigo ble stoppet i august 2014, hadde PSA steget til over 120. Bills sjanse for å leve ytterligere et halvt år var mindre enn en av ti.

Inntil dette tidspunktet ledet en annen lege saken sin. Rett før han byttet tilsyn med medisinsk behandling til kontoret mitt, startet hans forrige lege Bill med en medisin som ikke ble godkjent, kalt Mekinist. Mekinist er en pille som er FDA-godkjent for metastatisk melanom. Siden bruk for prostatakreft (off-label bruk) ikke dekkes av forsikring, kjøpte Bill pillen selv til en kostnad på $ 10.000 per måned. Imidlertid betalte hans investering seg. I desember 2014 falt PSA til 18.96, beinmargen begynte å fungere igjen, og han trengte ikke lenger noen blodtransfusjoner lenger.

Bills helse forbedret seg så mye at han kom tilbake til jobben på heltid og til og med tok hyppige turer med familien til Europa og forskjellige steder i USA de neste to årene. Mekinisten ble godt tolerert uten noen bemerkelsesverdige bivirkninger. Dessverre ble hans prostatakreft til slutt resistent mot Mekinist, og kreften begynte å utvikle seg. Vår videre intensive innsats for å finne en annen off-label magisk kule mislyktes, og han undergikk sykdommen tidlig i 2016.

Bills Mekinist var en fantastisk heldig valg. Etter å ha vist en så stor kreftrespons, var han til og med i stand til å overbevise forsikringsselskapet sitt om å dekke kostnadene. Oppnåelsen av kreftremisjon på et så sent stadium av sykdommen er virkelig bemerkelsesverdig, et bevis på at de banebrytende produktene ble utviklet i farmasøytisk industri. Gitt at mange nye agenter blir utviklet, forbedres sjansen for at lykke, som Bills tilfelle, skal gjentas.

Genetisk testing: Et middel for smart valg

Problemet nå er at det er et så stort antall nye midler som blir godkjent i alle de forskjellige kreftformene. Hvordan vet du hvilken agent du skal velge? Vi har prøvd å gi Mekinist til noen få andre pasienter, men uten noen synlig antikreftfordel. Dette er ikke overraskende med tanke på at prostatakreft ikke er en eneste sykdom. Vi har lenge observert en stor variasjon i hvordan pasienter reagerer på forskjellige midler. Imidlertid er det et annet område med rask teknologisk fremgang som kan hjelpe oss med å sortere pasienter etter spesifikke behandlinger. Fremveksten av genetisk testing av tumorceller kan endelig føre til en slutt på tiden med å velge behandlinger tilfeldig.

Tanken er å velge behandling ved å identifisere den genetiske profilen til kreftcellene ved gensekvensering. Ukontrollert cellevekst, "kreft", er et resultat av oppførsel av gener. Spesifikke muterte gener som er relatert til cellevekst kan bli låst i "på" -posisjonen. Disse mutasjonene kan identifiseres ved gensekvensering. Over 50 gener er identifisert som fungerer som en feil i prostatakreft. Genetisk analyse av tumorvev viser at i den gjennomsnittlige kreftcellen er omtrent fire gener funnet å være muterte. Imidlertid kan antallet oppdagede dårlige gener variere fra så få som en til mer enn 10.

Så spennende som løftet om denne typen "smarte" utvalg høres ut, er det fortsatt en rekke utfordringer å løse. Gensekvensering kan konsekvent identifisere funksjonsfeil gener ved navn, men ikke alltid genets faktiske funksjon. Når vi kjenner funksjonen, har vi ofte ikke noen spesifikke medisiner for å motvirke problemet genet skaper. Selv når det finnes en aktiv medisin for å behandle et spesifikt funksjonsfeilgen i en annen type kreft, er det ingen garanti for at administrasjonen også vil være effektiv i prostatakreft. For eksempel antas Mekinist å være effektivt for å motvirke misforhold til et gen som kallesGNAS hos pasienter med melanom. Vi har imidlertid foreløpig ikke data som viser at Mekinist vil være effektiv for pasienter med prostatakreft medGNAS.

Metoder for genetisk testing

Vi forsøkte faktisk å skaffe kreftceller for genetisk testing i Bill via en skannerettet benbiopsi. Dessverre mislyktes biopsien fordi ingen levedyktige tumorceller ble oppnådd. Vår erfaring med biopsi for å skaffe tumorceller fra beinet for genetisk testing hos pasienter med prostatakreft har bare vært vellykket hos omtrent halvparten av pasientene vi har forsøkt å utføre en biopsi hos. Inntil nylig var beinbiopsi den eneste måten å få tilgang til genetisk materiale i tumorceller. Beinbiopsi er imidlertid tungvint og ubehagelig og krever en storboringsnål. Heldigvis fortsetter teknologien å utvikle seg i et stadig økende tempo. Det siste gjennombruddet er oppdagelsen at tumor-DNA som frigjøres i blodet fra døende kreftceller kan påvises og testes med en blodprøve.

Å teste blod-DNA er mye enklere enn å gjøre en beinbiopsi. Foruten bekvemmelighetsfaktoren er DNA i blodet en sammensatte av DNA frigjort fra alle svulstene i hele kroppen. Det genetiske materialet avledet fra biopsi av en enkelt svulst vil ofte ikke fortelle hele historien fordi kreft er så genetisk ustabil at forskjellige kreftsteder fra samme pasient kan være genetisk forskjellige.

Blodanalyse for tumor-DNA er nå kommersielt tilgjengelig. Selskapet som utfører analysen heter Guardant Health. De kaller blodanalysen som tester for kreftgener Guardant360. Analysen tester for 70 av de vanligste mutasjonene som er sett i kreft. Studier har blitt gjort for å teste om unormale gener oppdaget i blodet samsvarer med unormale gener oppdaget av en tradisjonell tumorbiopsi hos samme pasient. Blodanalysen ser ut til å fungere ekstremt bra.

Etter at en unormal gen er oppdaget

Så la oss gå tilbake til vårt hovedtema om å bruke genetisk avledet informasjon til å velge off-label kreftbehandling hos menn med prostatakreft som har brukt opp FDA-godkjente behandlingsalternativer. Når det oppdages et unormalt gen, er det i utgangspunktet fire mulige utfall:

1. Ingen kjent terapi er assosiert med dette spesielle unormale kreftgenet.
2. Det er en FDA-godkjent behandling for prostatakreft tilgjengelig for dette spesifikke genet
3. Det er en FDA-godkjent behandling tilgjengelig som fungerer for en annen type kreft (lunge, nyre, melanom, etc.) som kan ha kreftaktivitet i prostatakreft med denne spesifikke genetiske abnormiteten.
4. Det er nye stoffer som blir evaluert for denne spesifikke genetiske abnormiteten i kliniske studier, enten i prostatakreft eller en annen type kreft. Pasienter som har denne typen mutasjon kan være mer sannsynlig å svare på denne spesifikke agenten med tanke på agentens kjente virkemåte.

Med henvisning til ovennevnte i praktiske termer, vil ikke de to første resultatene være til stor hjelp for pasientene. Spesielt når det gjelder det andre utfallet, har de fleste pasienter som gjennomgår gentest for prostatakreft allerede brukt de prostatakreftrelaterte FDA-godkjente behandlingsalternativene uansett. Det tredje og fjerde utfallet er de som kan peke på en type terapi som ellers ville gått tapt i bakgrunnen av de mange alternativene utenfor etiketten som skal vurderes.

Det er uheldig at Bills genprofil aldri kunne oppnås til tross for vår beste innsats. Virkningen av Mekinist på hans levetid og livskvalitet var virkelig fantastisk. På dette tidspunktet vet vi ikke om hans utmerkede respons skjedde på grunn av at han hadde en funksjonsfeil i GNAS, et annet gen eller en spesifikk kombinasjon av gener. Nå, med lett tilgang til genetisk informasjon gjennom blodprøver med Guardant360, vil vi imidlertid kunne lære hvilke behandlinger som sannsynligvis vil indusere en kreftrespons basert på hver pasients spesifikke genetiske profil.