Immunterapi for prostatakreft

Innhold

• Utvikling av immunterapi
• Provenge for prostatakreft
• Kritikk
• Behandling på forskjellige stadier
• applikasjon
• Spore kreftmetastaser
• En annen type immunterapi
• Den abscopale effekten

Immunforsvaret vårt er ekte vidunder - de holder våre myldrende tarmbakterier under kontroll; de bekjemper en sperring av invaderende virus, og de utrydder vellykket de fleste kreftformer ved begynnelsen lenge før de noen gang blir et problem. Viktige funn innen immunterapi de siste 20 årene har ført til betydelig ny utvikling i terapier som ytterligere forbedrer immunsystemets funksjon.

Utvikling av immunterapi

Før du går gjennom immunterapi-alternativene for prostatakreft, må du merke at det har vært mange falske starter og for tidlige seiererklæringer på veien mot effektiv immunterapi. For eksempel godkjente FDA interleukin 2 for melanom for 20 år siden. Til tross for bare 10% responsrate og alvorlig toksiske effekter, ga interleukin 2 et glimt av håp i en tid da metastatisk melanom var helt håpløst og ubehandlet. Legemidlet var en liten, men håpefull oppmuntring til fremtidig, mer effektiv terapi.

Nå hører vi om dramatiske vendinger innen melanombehandling. For nylig ba media for eksempel oss om å forberede oss på president Jimmy Carters slutt - hans melanom hadde spredt seg i hjernen. Da hadde et tilsynelatende mirakel - et nytt immunterapi - gjort ham kreftfri. Falske nyheter? Ikke i det hele tatt. Moderne immunterapi kan gjøre håpløse tilfeller til remisjoner.

Hvordan har den radikale fremgangen blitt til? Det har skjedd en enorm fordypning i vår forståelse av immunsystemets indre virkemåte. Enkelt sagt vet vi nå at immunforsvaret består av tre hovedkomponenter:

1. Regulatoriske celler, kalt TRegs, hindrer immunforsvarets overaktivitet i å komme ut av kontroll.
2. Killer-T-celler angriper kreftcellene og dreper dem.
3. Dendritiske celler fungerer som detektorceller, friterer ut og lokaliserer kreft og styrer deretter immunforsvaret slik at det vet hvilke celler som skal ødelegges. Etter at de oppdager kreft, leder dendritiske celler drapscellene til å «komme seg inn» og angripe kreft.

Provenge for prostatakreft

Prostatakreft var en relativt tidlig deltager i immunpartiet da Provenge ble godkjent av FDA i 2010. FDA-godkjenning var basert på resultatene av en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, klinisk studie som indikerte at Provenge forbedret forventet levealder for menn med avansert prostatakreft med 22,5%.

Provenge fungerer etter en nyskapende metode som forbedrer dendritisk celleaktivitet. Som nevnt tidligere, er de dendrittiske cellene "blodhundene" i immunsystemet, i stand til å snuse ut og lokalisere kreftceller. Provenge-prosessen er avhengig av ekstraksjon av blod med leukaferese for å fjerne de dendrittiske cellene. Disse cellene blir deretter behandlet i laboratoriet, slik at de kan gjenkjenne prostata-syre-fosfatase (PAP) -en vanlig molekylær funksjon som ligger på overflaten av prostatakreftceller. Når de er aktivert, tilføres de dendrittiske cellene tilbake i pasientens blod hvor de stimulerer drapsmannens T-celler til bedre å identifisere og angripe kreftcellene, siden de har fått muligheten til å identifisere PAP-overflatefunksjonen og bruke den som et mål.

Provenge kan betraktes som den ultimate innen personlig kreftbehandling fordi dendrittiske celler blir filtrert fra blodet til hver pasient, forbedret i laboratoriet for å angripe prostatakreftceller, og deretter infusjonert tilbake til den samme pasienten. Så spennende som denne teknologien høres ut, kan det være overraskende å høre at leger og pasienter bare sakte har oppvarmet seg til ideen om å bruke Provenge. Denne sløv holdningen til å adoptere Provenge var uventet da Provenge først kom på markedet, gitt populariteten til mange immunforbedrende alternative behandlinger som Graviola, shiitake sopp, pau de arco og Essiac te. Hvorfor bør det nøles med å bruke en FDA-godkjent type immunterapi?

Kritikk

Kritikere påpekte at Provenge er dyrt og at gjennomsnittsmottakeren bare lever tre eller fire måneder ekstra. Imidlertid, i den virkelige verden av kreftterapi (ikke en verden av kliniske studier), er dette en feil antagelse. Menn som deltar i kliniske studier er ikke representative for typiske prostatakreftpasienter som får FDA-godkjent behandling. Generelt har menn som gjennomgår kliniske studier den mye mer avanserte sykdommen. Dette er fordi pasienter forsinker å delta i en klinisk studie til etter at standardbehandlingene mislykkes.

Derfor har overlevelsen av menn i en klinisk studie en tendens til å være relativt kort, uavhengig av hvilken type behandling som blir gitt. Ikke desto mindre må medisiner som har vist seg å forlenge overlevelse under disse ugunstige omstendighetene være følgeskader. Derfor får medisiner som viser en overlevelsesforlengelse FDA-godkjenning. Poenget er at medisinen vil vise bedre resultater når den brukes til å behandle menn på et tidligere tidspunkt.

Behandling på forskjellige stadier

Forutsetningen om at Provenge har større innvirkning når det brukes til å behandle prostatakreft på et tidligere tidspunkt, ble undersøkt gjennom en revurdering av de opprinnelige dataene som førte til Provenges første godkjenning av FDA. Re-analysen viste at menn med tidlig sykdom faktisk hadde en mye større grad av overlevelsesforlengelse. Faktisk ble mengden overlevelsesforlengelse gradvis større da Provenge ble startet tidligere.

I denne revurderingen ble fire grupper av menn, kategorisert etter deres forskjellige PSA-nivåer ved starten av Provenge-behandlingen, evaluert: menn med PSA-nivåer under 22, menn med PSA mellom 22 og 50, menn med PSA mellom 50 og 134, og menn med PSA større enn 134.

Tabellen nedenfor oppsummerer overlevelsen av menn som ble behandlet med Provenge, sammenlignet med mennene som ble behandlet med placebo, delt inn av nivået av PSA ved starten av Provenge. Nettoverlevelsesforskjellen (i måneder) mellom Provenge og placebo er oppført sist.

PSA-nivå	≤22	22–50	50–134	>134
Antall pasienter	128	128	128	128
Provenge	41.3	27.1	20.4	18.4
Placebo	28.3	20.1	15.0	15.6
Overlevelsesforskjell	13.0	7.1	5.4	2.8

Som tabellen illustrerer, eksisterte en overlevelsesfordel for alle de Provenge-behandlede gruppene sammenlignet med de placebobehandlede mennene. Mengden overlevelsesforbedring var imidlertid størst hos menn som begynte Provenge da PSA var lavest. Menn som startet Provenge da PSA var under 22 år, levde 13 måneder lenger enn menn på et lignende tidspunkt som ble placebobehandlet. Menn i veldig avanserte stadier, med PSA-nivåer over 134, levde bare noen få måneder lenger enn mennene som fikk placebo.

applikasjon

Naysayers stiller spørsmål ved Provenges effektivitet av en annen grunn. De fleste typer effektiv prostatabehandling, som hormonbehandling og cellegift, induserer en nedgang i PSA-nivået. Men med Provenge er dette vanligvis ikke tilfelle. Folk lurer derfor på hvordan Provenge kan forlenge overlevelsen?

De glemmer at effektiviteten av standard behandlinger med prostatakreft, som cellegift og hormonblokkering, bare opprettholdes ved kontinuerlig påføring. Når behandlingen er stoppet, opphører krefteffekten og kreft fortsetter å vokse.

Immunsystemet, derimot, når det er aktivert, har en vedvarende kontinuerlig effekt. Derfor, selv om Provenge bare forårsaker minimal retardasjon i sykdomsprogresjon, siden effekten er kontinuerlig, er det en kumulativ effekt over resten av pasientens levetid. Og jo lenger en mann lever, jo større blir fordelene.

Spore kreftmetastaser

Basert på dataene som er presentert i tabellen ovenfor, konkluderer man logisk at Provenge bør startes umiddelbart hos enhver mann som har blitt diagnostisert med klinisk signifikant prostatakreft. Dessverre dekker forsikringsselskaper bare Provenge-behandling etter at menn utvikler hormonresistens (Lupron) og kreftmetastaser. Siden hormonresistens i de fleste tilfeller oppstår før metastaser, bør menn med tilbakefall prostatakreft som kontrollerer PSA med Lupron være på utkikk etter eventuell økning i PSA. Hormonresistens er definert som en økning i PSA mens den er på Lupron eller et hvilket som helst Lupron-lignende medikament.

Ved den første indikasjonen om at PSA begynner å stige, bør menn begynne et kraftig søk etter metastaser. For tiden er PET-skanning den beste måten å finne metastaser mens PSA fortsatt er i et relativt lavt område, for eksempel under to. Det finnes en rekke forskjellige typer PET-skanninger å vurdere å bruke: F18 beinskanninger, Axumin, C11-acetat, C11-kolin eller en Gallium68 PSMA. Hvis disse skanningene ikke oppdager metastatisk sykdom i utgangspunktet, bør de gjentas minst hver sjette måned til metastatisk sykdom er lokalisert, hvoretter Provenge bør startes umiddelbart.

En annen type immunterapi

I løpet av de siste 30 årene har mange forsøk på å utnytte immunforsvaret mislyktes. Vi begynner å lære at disse feilene skyldes overaktivitet av immunsystemets regulatoriske komponent. Hver gang kroppen genererer ny immunaktivitet, stimulerer selve aktiviteten selvregulering for å dempe den spirende immunresponsen. Dette er for å forhindre utvikling av destruktive immunsykdommer som lupus, revmatoid artritt eller multippel sklerose.

Nå har forskere lært at kreftceller utnytter denne regulatoriske komponenten i immunsystemet ved å produsere immunsuppressive hormoner. Disse hormonene taper immunforsvaret i søvn, slik at kreftcellene kan spre seg ved å holde drapsmannens T-celler i sjakk. De regulatoriske cellene, Treg-cellene, blir på en måte "kidnappet" og brukt som et skjold for å redusere immunsystemets kreftaktivitet. Immunsystemets manglende evne til å angripe kreft skyldes ikke immunsvakhet; snarere er det immunsuppresjon fra økt regulatorisk aktivitet initiert av kreftcellene. Med denne nye forståelsen er spesifikke farmasøytiske midler designet for å kompensere for dette problemet.

Yervoy er en slik medisinering, en som er godkjent av FDA for behandling av melanom. Yervoy fungerer ved å blokkere CTLA-4, en regulatorisk "bryter" på overflaten av Treg-celler. Når denne bryteren er på, økes regulatorisk aktivitet og immunforsvaret undertrykkes. Når Yervoy slår CTLA-4 av, undertrykkes den inhiberende virkningen av Treg-cellene, og nettoeffekten forbedres immunsystemets aktivitet.

Innledende undersøkelser som evaluerer Yervoy hos menn med prostatakreft viser løfte, spesielt når de kombineres med stråling (se nedenfor). Nyere studier antyder imidlertid at en annen reguleringsblokkende medisin kalt Keytruda kan fungere bedre.

Keytruda blokkerer en annen reguleringsbryter kalt PD-1. Foreløpige studier på pasienter som lever med prostatakreft antyder at Keytruda kan indusere en større antikrefteffekt enn Yervoy, og føre til at færre bivirkninger starter.Hvis disse foreløpige funnene med Keytruda bekreftes, kan kombinasjonsbehandling med Keytruda pluss Provenge være en god måte å ytterligere forbedre immunsystemets kreftaktivitet.

Den abscopale effekten

Stråling, rettet mot en metastatisk svulst oppdaget av en skanning, er en annen potensiell måte å stimulere immunforsvaret gjennom en prosess som kalles den abscopale effekten. Når en stråle av stråler skader tumorcellene, nærmer cellene i immunforsvaret oss den døende svulsten og fjerner det resterende celleavfallet. Den abscopale effekten består derfor av immunceller som først identifiserer tumorspesifikke molekyler på de døende tumorcellene og deretter jakter på kreftceller i andre deler av kroppen ved å bruke de samme tumorspesifikke molekylene som mål.

Det er flere attraktive aspekter ved strålingsindusert immunterapi:

1. Når det administreres selektivt og dyktig, er det i det vesentlige ingen bivirkninger.
2. Behandlingen dekkes av alle former for forsikring.
3. Strålingen er vanligvis kraftig nok til å eliminere svulsten det er målrettet mot.
4. Det er enkelt å kombinere punktstråling med Provenge, Keytruda eller begge deler.

Et ord fra veldig bra

Vår forståelse av immunterapi for prostatakreft utvikler seg raskt, men er fortsatt i begynnelsen. Allikevel er det spennende å innse at vi allerede har flere effektive verktøy til rådighet. Utfordringen fremover er å lære hvordan disse nye verktøyene kan brukes optimalt, enten alene eller i kombinasjon med hverandre. Hold en åpen samtale med legen din om immunterapi-alternativer for å avgjøre om de passer for deg.