Innhold
- Utfordringer og begrensninger ved tidlig forskning
- Fremveksten av terapeutiske vaksiner
- Hva er fremtiden for HIV-vaksineforskning?
- Er vaksineforskning verdt de milliardene som blir brukt?
Nå, mer enn 35 år inn i epidemien, har vi ennå ikke sett noe som nærmer seg en levedyktig kandidat, enten for å forhindre virusoverføring eller for å gi mennesker med HIV muligheten til å kontrollere viruset uten bruk av medisiner.
Betyr det nødvendigvis at vi har kommet ingen steder på den tiden? Selv om det kan virke slik, med en tilsynelatende endeløs rekke offentlige svikt, er sannheten at vi hadde svært få verktøy tilbake på 1980- og 90-tallet for å låse opp genetiske hemmeligheter til viruset.
I dag, med flere og flere av disse verktøyene vi har - fra avansert 3D-elektronmikroskopi til neste generasjons genredigering - er vi nærmere å finne den unnvikende kur mot HIV?
Utfordringer og begrensninger ved tidlig forskning
Faktum er at forskere selv i 1984 var godt klar over utfordringene de møtte med å utvikle en effektiv vaksine. I en kongressrapport levert av Office of Technology Assessment bemerket etterforskerne at:
"Verken levende virusvaksiner for AIDS, eller hele inaktiverte preparater som inneholder det genetiske materialet til AIDS-viruset, har for tiden mye løfte," mens de legger til at "hvis genetiske mutasjoner (av HIV) er signifikante nok ... vil det være vanskelig å utvikle seg en effektiv vaksine. "
I tillegg til dilemmaet var det faktum at mange av teknologiene som trengs for å utvikle en vaksine, i stor grad var eksperimentelle på den tiden, spesielt de rekombinante DNA-teknikkene som ble brukt i moderne vaksineforskning.
Men selv med disse tidlige feilene fikk forskerne mye kunnskap om begrensningen av tradisjonell vaksineutforming, nemlig:
- at såkalte "heldøde" vaksiner (der HIV fysisk blir ødelagt enten av antibiotika, kjemikalier, varme eller stråling) ikke ansporer til en relevant immunrespons.
- at bare å aktivere kroppens naturlige immunitet er utilstrekkelig siden HIV dreper selve cellene som orkestrerer en immunrespons (CD4 T-celler), og etterlater kroppen ute av stand til å montere et effektivt forsvar.
- at den høye mutasjonsgraden gir HIV et enormt genetisk mangfold som gjør det å lage en enkelt vaksine som kan nøytralisere alle variantstammer av HIV utrolig vanskelig, om ikke umulig.
Fremveksten av terapeutiske vaksiner
De siste tiårene har mye forskning vært fokusert på utvikling av terapeutiske vaksiner. Kort sagt, hvis en vaksinekandidat ikke klarer å forhindre infeksjon fullt ut, kan det redusere eller til og med stoppe sykdomsutviklingen hos de som allerede er smittet. For at en terapeutisk vaksine skal bli ansett som effektiv, foreslår myndighetene at den må stoppe minst 50% av infeksjonene hos de inokulerte.
Vi har kommet nærmere dette målet de siste årene, ikke mer enn RV144-prøveversjon i 2009. Denne thailandske studien, som kombinerte to forskjellige vaksinekandidater (som begge hadde underprestert alene), viste en beskjeden 31% reduksjon i infeksjoner mellom deltakere i vaksinegruppen versus de i placebogruppen.
Denne rettsaken ble snart fulgt av RV505, som var ment å utvide disse resultatene ved å kombinere en "priming" vaksine med en "boosting" vaksine som er plassert i et deaktivert adenovirus (en vanlig type virus assosiert med forkjølelse). Men i stedet ble rettssaken stoppet for tidlig i april 2013 da det ble rapportert at flere vaksinedeltakere var smittet enn ikke-vaksinedeltakere.
I kjølvannet uttrykte mange i forskningsmiljøet bekymringer om tomrummet som ble etterlatt av RV505, noe som antydet at det meget vel kunne sette tilbake vaksineinitiativene i flere tiår.
Hva er fremtiden for HIV-vaksineforskning?
Til tross for svikt i RV505 fortsatte en rekke mindre forsøk med å undersøke ulike primer / booster-strategier. Den første av disse, denRV305, har rekruttert 167 hiv-negative deltakere fra den tidligere RV144-studien i Thailand. Målet med forskningen er å avgjøre om ytterligere boostervaksinasjoner vil øke beskyttelsen utover 31 prosent.
En annen studie, kjent somRV306, vil undersøke effekten av forskjellige typer boostervaksiner når de brukes sammen med de originale RV144-vaksinene.
I mellomtiden har mye av nyere forskning vært fokusert på såkalte "kick-kill" -strategier. Kombinasjonstilnærmingen tar sikte på å bruke spesialiserte medikamentmidler for å sparke HIV fra de skjulte cellulære reservoarene mens et andre middel (eller agenter) effektivt dreper det frisirkulerende viruset.
Det har vært noen suksesser med å fjerne virusreservoarene, inkludert bruk av HDAC-hemmere (en type legemiddel klassifisert som et antipsykotisk middel). Selv om vi har mye å lære om hvor utbredte disse skjulte reservoarene kan være, virker tilnærmingen lovende.
På samme måte har forskere gjort fremskritt i utviklingen av immunologiske midler som er i stand til å anspore kroppens naturlige immunforsvar. Sentralt i denne strategien er såkalte bredt nøytraliserende antistoffer (bNabs) -spesialiserte proteiner som er i stand til å utrydde et bredt spekter av HIV-undertyper (i motsetning til ikke-bredt nøytraliserende antistoffer som er i stand til å drepe en stamme).
Ved å studere elite HIV-kontrollere (individer med medfødt motstand mot HIV) har forskere vært i stand til å identifisere og stimulere produksjonen av en rekke lovende bNAbs. Imidlertid gjenstår det sentrale spørsmålet: Kan forskere stimulere tilstrekkelig respons på å drepe HIV uten å skade det smittede individet? Til dags dato har fremskritt vært lovende, hvis beskjedne.
I sin helhet anses disse forsøkene som viktige ettersom de bygger på erfaringer fra tidligere vaksinesvikt, nemlig:
- Svikt betyr ikke alltid nederlag. AIDVAX-vaksinen, som mislyktes i to forsøk på mennesker i 2003, ble vellykket omdøpt som en "booster" -vaksine for RV144-studien.
- 50 prosent er ikke utenfor vår rekkevidde. Faktisk viste den thailandske studien at effekten av vaksinene var mer i retning av 60 prosent det første året, og avtok gradvis etter hvert som tiden gikk. Dette antyder at ytterligere vaksinasjoner eller boostingsstrategier kan gi større og mer holdbar beskyttelse.
- Vi må finne måter å "begrense konkurransen." Nyere forskning har vist at konkurrerende antistoffer kan være kjernen i RV505s svikt. Genetisk modellering antyder at vaksinene ikke bare stimulerte produksjonen av immunglobulin G (IgG) antistoffer, slik det var tiltenkt, men også førte til økningen i immunglobulin A (IgA) antistoffer, noe som dempet den beskyttende effekten. Å finne dem betyr å overvinne, eller denne konkurranseeffekten vil trolig være den største utfordringen fremover.
- Det er sannsynlig at vi ikke finner en eneste vaksine.De fleste eksperter er enige om at det kan være en kombinasjonsmetode for å enten utføre HIV-utryddelse eller gi en terapeutisk "kur". Ved å kombinere tradisjonelle vaksine- og immunologiske tilnærminger, tror mange at vi kan hjørne HIV, både i dets evne til å smitte og dets evne til å skjule seg fra påvisning.
Er vaksineforskning verdt de milliardene som blir brukt?
I en tid da HIV-midler enten blir krympet eller omdirigert, har noen begynt å stille spørsmål ved om den inkrementelle tilnærmingssamlingen bevis sakte ved prøving og feiling garanterer de 8 milliarder dollar som allerede er brukt på vaksineforskning. Noen mener det er bortkastet menneskelige og økonomiske ressurser, mens andre som Robert Gallo har hevdet at dagens vaksinemodeller ikke er sterke nok til å garantere en inkrementell tilnærming.
På den annen side, når vi begynner å forstå mer om celleformidlet immunitet og stimulering av bredt nøytraliserende antistoffer, tror andre at kunnskapen lett kan brukes på andre aspekter av HIV-forskning.
I et 2013-intervju medVerge avisen, Françoise Barre-Sinoussi, kreditert som medoppdageren av HIV, uttrykte tillit til at en funksjonell kur godt kan være i sikte innen "de neste 30 årene."
Enten spådommen vekker forventningene eller demper håpet, er det klart at fremdrift er det eneste virkelige alternativet. Og at den eneste virkelige feilen er en som vi ikke lærer noe av.