Innhold
Fabrys sykdom er en sjelden genetisk lidelse forårsaket av defekter i et enzym som normalt fordøyer visse fettløselige forbindelser i kroppens celler. Disse forbindelsene hoper seg opp i lysosomer - som er tilstede i celler og alle organer - over tid og forårsaker skade. Fabrys sykdom kan påvirke mange forskjellige organer, inkludert hjerte, lunger og nyrer, noe som resulterer i et bredt spekter av symptomer.Fabrys sykdom regnes som en lysosomal lagringssykdom og også en sfingolipidose (en lidelse klassifisert av kroppens skadelige opphopning av lipider). Den føres ned gjennom X-kromosomet. Sykdommen ble først rapportert i 1898 av Dr. William Anderson og Johann Fabry, og er også kjent som "alfa-galaktosidase A-mangel", med henvisning til det lysosomale enzymet som blir ineffektivt av mutasjoner.
Siden tilstanden er sjelden, kan en enkel mistanke om at en person lider av den føre til diagnostiske tester og i sin tur en diagnose.
Synonymer av Fabry Disease:
- Alpha-galactosidase A-mangel
- Anderson-Fabry sykdom
- Angiokeratoma corporis diffusum
- Diffus angiokeratom
- Ceramid trihexosidase mangel
- GLA-mangel
Symptomer
Alderen der symptomene utvikler seg, så vel som de spesifikke symptomene i seg selv, kan variere avhengig av typen Fabry-sykdom. I klassisk Fabry sykdom vises de tidligste symptomene i barndommen eller ungdomsårene og følger noe av en forutsigbar progresjon av symptomer og manifestasjoner gjennom en persons liv. Imidlertid kan personer med Fabry sykdom ikke utvikle alle disse symptomene.
Tidlige tegn på Fabrys sykdom inkluderer nervesmerter i hender og føtter, og små, mørke flekker på huden, kjent som angiokeratomer. Senere manifestasjoner kan involvere nervesystemet, redusert svetteevne, hjerte og nyrer. Noen individer har en ikke-klassisk form for Fabry-sykdom der symptomene ikke dukker opp før mye senere i livet og involverer færre organer.
Barndom / før tenåring til ungdomsår:
- Smerter, nummenhet eller svie i hender eller føtter
- Telangiectasias, eller "edderkoppårer", på ører eller øyne
- Små, mørke flekker på huden (angiokeratom), ofte mellom hofter og knær
- Gastrointestinale problemer som etterligner irritabel tarm, med magesmerter, kramper og hyppig avføring
- Uklarhet i hornhinnen i øyet eller hornhinnedystrofi, som kan påvises av en øyelege og genereltikke svekke synet
- Puffy øvre øyelokk
- Raynaud fenomen
Ung voksen alder:
- Større telangiectasias
- Flere angiokeratomer, eller små mørke flekker på huden
- Redusert evne til å svette og vanskeligheter med å regulere kroppstemperaturen
- Lymfødem, eller hevelse i føtter og ben
Voksen alder, midt i livet og utover:
- Hjertesykdom, arytmier og mitralventilproblemer
- Nyresykdom
- Hjerneslag
- Multiple sklerose-lignende symptomer, dvs. flekkete nervesystemsymptomer
Over tid kan Fabrys sykdom resultere i en hjertesykdom kjent som restriktiv kardiomyopati der hjertemuskelen utvikler en type unormal stivhet. Mens den avstivede hjertemuskelen fremdeles er i stand til å presse seg, eller trekke seg sammen, normalt og dermed er i stand til å pumpe blod, blir den mindre og mindre i stand til å slappe helt av under den diastoliske eller fyllende fasen av hjerteslag. Den begrensede fyllingen av hjertet, som gir denne tilstanden navnet, får blodet til å sikkerhetskopiere når det prøver å komme inn i ventriklene, noe som kan gi lunger og i andre organer.
Etter hvert som pasienter med Fabrys sykdom blir eldre, kan skader på små blodkar også fremprovosere ytterligere problemer som nedsatt nyrefunksjon. Fabrys sykdom kan også forårsake et problem i nervesystemet kjent som dysautonomia. Spesielt disse problemene med det autonome nervesystemet er ansvarlige for vanskeligheter med å regulere kroppstemperatur og manglende evne til å svette som noen mennesker med Fabrys sykdom opplever.
Symptomer hos kvinner
Det er mulig for kvinner å bli så alvorlig rammet som menn, men på grunn av den X-koblede genetikken til Fabrys sykdom, blir hannene oftere hardt rammet enn kvinner.
Kvinner med ett berørt X-kromosom kan være asymptomatiske bærere av sykdommen, eller de kan utvikle symptomer, i hvilket tilfelle symptomene vanligvis er mer varierende enn hos menn med klassisk Fabry-sykdom. Det er bemerkelsesverdig at det er rapportert at kvinner med Fabry sykdom ofte kan feildiagnostiseres som å ha lupus eller andre tilstander.
I mer alvorlige tilfeller kan kvinner ha et "klassisk-lignende Fabry-syndrom", som antas å forekomme når de normale X-kromosomene inaktiveres tilfeldig i de berørte cellene.
Andre symptomer
Personer med klassisk Fabry-sykdom kan ha andre symptomer, inkludert symptomer i lungene, med kronisk bronkitt, tungpustethet eller pusteproblemer. De kan også ha problemer med beinmineralisering, inkludert osteopeni eller osteoporose. Ryggsmerter først og fremst i nyrene er beskrevet. Ringer av ørene eller tinnitus og svimmelhet kan forekomme hos personer med Fabry syndrom. Psykisk sykdom, som depresjon, angst og kronisk utmattelse, er også vanlig.
Fører til
For personer som er rammet av Fabrys sykdom, begynner problemet i lysosomene. Lysosomer er de små posene med enzymer i celler som hjelper deg med å fordøye eller bryte ned biologiske stoffer. De hjelper til med å rydde opp, avhende og / eller resirkulere materiale som ellers ikke er i stand til å bryte ned, og som ellers vil bygge seg opp i kroppen.
Lysosomalt enzymmangel
Et av enzymene som lysosomer bruker for å fordøye forbindelser, kalles alfa-galaktosidase A eller alfa-Gal A.I Fabry sykdom er dette enzymet mangelfullt, og Fabry sykdom er derfor også kjent som alfa-Gal A-mangel. Dette enzymet bryter normalt ned en bestemt type fett, eller sfingolipid, kalt globotriaosylceramid.
Generelt er det mulig for et enzym å ha en defekt og fortsatt utføre noe av dets normale funksjon. I Fabry sykdom, jo bedre er dette mangelfulle enzymet i stand til å gjøre jobben sin, desto mindre sannsynlig er det at personen har symptomer. Det antas at for å få symptomer på Fabry sykdom, må enzymets aktivitet reduseres til omtrent 25% av det normale.
Fabry sykdomsvarianter
Det er kjent at forskjellige former for Fabrys sykdom forekommer, basert på hvor godt eller dårlig det defekte enzymet fungerer. Hos mennesker som har det som nå kalles "den klassiske formen" av Fabrys sykdom, fungerer det defekte enzymet egentlig ikke mye i det hele tatt. Dette resulterer i oppbygging av sfingolipider i et bredt utvalg av celler, og forårsaker dermed at forbindelser blir avsatt i et bredt utvalg av vev, organer og systemer. I slike tilfeller av dyp enzymmangel, kan celler ikke bryte ned glykosfingolipidene, spesielt en som heter globotriaosylceramid, som bygger seg opp over tid i praktisk talt alle organer og forårsaker celleskade og skade forbundet med Fabrys sykdom.
Atypisk eller senere oppstått Fabry-sykdom
I andre former for Fabrys sykdom fungerer enzymet fortsatt deltid, eller med aktivitet som er omtrent 30% av det normale. Disse formene er kjent som "atypisk Fabry-sykdom" eller "Fabry-sykdom med senere utbrudd", og de kommer kanskje ikke til lege før en person har nådd 40-, 50- eller til og med tiår senere. I disse tilfellene er det fortsatt skadelige effekter, ofte i hjertet. Som sådan oppdages sykdommen noen ganger ved et uhell hos noen som blir evaluert for uforklarlige hjerteproblemer.
Mønster for arv
Fabrys sykdom arves på en X-koblet måte, noe som betyr at det muterte eller defekte genet er lokalisert på X-kromosomet. X- og Y-kromosomene er sannsynligvis best kjent for sin rolle i å bestemme babyens kjønn som mann eller kvinne. Kvinner har to X-kromosomer mens menn har ett X-kromosom og ett Y-kromosom. Imidlertid har X- og Y-kromosomene mange andre gener på seg i tillegg til de som bestemmer kjønnet til et barn. I tilfelle Fabry sykdom bærer X-kromosomet det defekte genet som koder for enzymet, alfa-Gal A.
Menn med Fabrys sykdom overfører sitt X-kromosom til alle døtrene slik at alle døtre av berørte menn vil bære genet for Fabrys sykdom. Berørte menn gjør detikkeoverføre Fabry sykdomsgenet tilnoenav sønnene sine, fordi sønner per definisjon mottar sin fars Y-kromosom og kan ikke arve Fabrys sykdom fra faren.
Når en kvinne med Fabry-genet får et barn, er det 50:50 sjanse for at hun vil overføre sitt normale X-kromosom til barnet.Det er også en 50% sjanse for at hvert barn født av en kvinne med Fabry-genet vil arve det berørte X-kromosomet og ha Fabry-genet. Fabry sykdom antas å ramme omtrent en av 40.000-60.000 menn, mens for kvinner er prevalensen ukjent.
Diagnose
Siden Fabrys sykdom er sjelden, begynner diagnosen med å ha mistanken om at en person lider av den. Symptomer som nervesmerter, varmeintoleranse, nedsatt evne til å svette, diaré, magesmerter, mørke hudflekker og skummende urin kan være et tegn på Fabrys sykdom.
Uklarhet i øyets hornhinne, hevelse eller ødem, og unormale hjertefunn kan også være ledetråder. En historie med hjertesykdom eller hjerneslag, i sammenheng med Fabrys sykdom, kan også være en vurdering hos de som får diagnosen senere i livet.
Deretter bekreftes diagnosen ved hjelp av en rekke tester, potensielt inkludert enzymtester og molekylær eller genetisk testing. I tilfelle av de med en familiehistorie som tyder på Fabry sykdom-uforklarlige gastrointestinale symptomer, ekstremitetssmerter, nyresykdom, hjerneslag eller hjertesykdom hos en eller flere familiemedlemmer, kan screening av hele familien være nyttig.
Enzymtesting
Hos menn som mistenkes for å ha Fabrys sykdom, kan blod trekkes ut for å bestemme nivået av alfa-Gal A-enzymaktivitet i hvite blodlegemer, eller leukocytter. Hos pasienter med en type Fabry-sykdom som hovedsakelig involverer hjertet, eller den hjertevarianten av Fabry-sykdommen, er leukocytt-alfa-Gal A-aktiviteten vanligvis lav, men detekterbar, mens enzymaktivitet hos pasienter med klassisk Fabry-sykdom kan være uoppdagelig. Denne enzymtesten vil ikke oppdage omtrent 50% av tilfellene av Fabrys sykdom hos kvinner som bare har en kopi av det muterte genet og kanskje ikke oppdager tilfeller hos menn med varianter av Fabrys sykdom. Imidlertid er genetisk testing fortsatt tilrådelig i alle tilfeller for å bestemme så mye informasjon som mulig.
Genetisk testing
Analyse av alfa-Gal A-genet for mutasjoner er utført for å bekrefte diagnosen Fabrys sykdom hos både menn og kvinner. Rutinemessig genetisk analyse kan oppdage en mutasjon, eller sekvensvariant, hos mer enn 97% av menn og kvinner med unormal alfa-Gal A-aktivitet. Til dags dato er hundrevis av forskjellige mutasjoner i alfa-Gal A-genet funnet.
Biopsi
Biopsi fra hjertet er vanligvis ikke nødvendig hos personer med hjerteproblemer assosiert med Fabrys sykdom. Imidlertid kan dette noen ganger gjøres når det er problemer med venstre hjertekammer og hjertet og diagnosen er ukjent. I disse tilfellene vil patologer se etter tegn på glykosfingolipidavsetning på mobilnivå. I noen tilfeller kan andre vev bli biopsi, slik som hud eller nyrer. I svært sjeldne tilfeller har Fabrys sykdom blitt diagnostisert for øvrig når leger har utført biopsier på jakt etter årsaker til organsvikt (oftest nyresvikt).
Behandling
Det finnes en rekke behandlinger som brukes mot Fabry sykdom, inkludert enzymerstatningsterapi - nå er det enda et nyere stoff på markedet designet for å stabilisere kroppens enzym.
Enzymerstatningsterapi
Alfa-galaktosidase A (alfa-Gal A) er enzymet som er mangelfullt hos pasienter med Fabrys sykdom, og behandlingen av pasienter med sykdommen innebærer hovedsakelig å erstatte dette manglende eller mangelfulle enzymet.
Menn med klassisk Fabry-sykdom får ofte enzymerstatningsbehandling som begynner i barndommen eller så snart de blir diagnostisert, selv når symptomene ennå ikke har begynt.
Kvinnelige bærere og menn med atypisk Fabry-sykdom, eller senere utbredte typer Fabry-sykdom, for hvem et solid nivå av enzymaktivitet er bevart, kan ha nytte av enzymutskiftning hvis Fabry-sykdommen begynner å ta form klinisk - altså hvis redusert enzym aktivitet påvirker hjertet, nyrene eller nervesystemet. Moderne retningslinjer sier at enzymerstatning bør vurderes og er passende når det er tegn på skade på nyrene, hjertet eller sentralnervesystemet som kan tilskrives Fabrys sykdom, selv i fravær av andre typiske Fabry-symptomer.
To forskjellige produkter er tilgjengelige for enzymerstatning, og begge ser ut til å fungere like bra, selv om de ikke har blitt sammenlignet side om side i studier: agalsidase alfa (Replagal) og agalsidase beta (Fabrazyme), intravenøse legemidler som må infunderes hver to uker.
Retningslinjer for barn nevner viktigheten av tidlig enzymerstatningsterapi hos barn med Fabry-sykdom, og understreker at slik behandling bør vurderes hos menn med klassisk Fabry-sykdom før voksen alder, selv om de ikke viser symptomer.
Andre behandlinger
Personer med Fabrys sykdom får behandling for problemer med nyrene, hjertet og nervesystemet, så vel som andre komplikasjoner av Fabrys sykdomsindusert vev.
Det er vist at et nyere legemiddel kalt migalastat (Galafold) hjelper noen aspekter av løpet av Fabrys sykdom hos en delmengde av pasienter med "passende" mutasjoner. Legemidlet virker ved å stabilisere kroppens eget dysfunksjonelle alfa-Gal A-enzym, og hjelper det med å finne veien til lysosomet og fungere mer normalt hos pasienter som har passende mutasjoner. Galafold er det første orale medikamentet som har vist seg å være nyttig hos noen mennesker med Fabrys sykdom, og fra 10. august 2018 har FDA endelig godkjent Galafold for passende pasienter med Fabrys sykdom. Det er en test som avgjør om en persons mangelfulle enzym kan bli hjulpet av Galafold.
Et ord fra veldig bra
Det er viktig å vite at Fabrys sykdom er svært sjelden, men den blir ofte feildiagnostisert, gitt sitt brede utvalg av uspesifikke tegn og symptomer. Fordi Fabrys sykdom er så sjelden, kan legene kanskje ikke tenke på det med en gang i rutinemessig praksis.
Det er et gammelt ordtak i retning av følgende: når du hører klaff, tenk på hester, ikke sebraer. En sebra, i amerikansk medisinsk slang, refererer til å stille en eksotisk diagnose når en enkel, mer vanlig diagnose også passer. Hos pasienter med Fabry sykdom er det ikke overraskende at en initial feildiagnose eller to med en annen tilstand er vanlig. Et bredt spekter av først vurderte diagnoser hos pasienter med Fabrys sykdom er rapportert i undersøkelser om emnet.