Innhold
Onkogener er muterte gener som kan bidra til utvikling av kreft. I sin ikke-muterte tilstand har alle gener som blir referert til som proto-onkogener. Når proto-onkogener muteres eller økes i antall (amplifikasjon) på grunn av DNA-skade (for eksempel eksponering for kreftfremkallende stoffer), kan proteinene som produseres av disse genene påvirke veksten, spredningen og overlevelsen til cellen og potensielt resultere i dannelsen av en ondartet svulst.Det er mange kontroller og balanser på plass, og utvikling av kreft krever ofte mutasjoner eller andre genetiske endringer i både onkogener og tumorundertrykkende gener (gener som produserer proteiner som enten reparerer eller eliminerer skadede celler).
Hvordan onkogener forårsaker kreft
Kreft oppstår oftest når en serie av mutasjoner i proto-onkogener (forårsaker at de blir onkogener) og tumorundertrykkende gener resulterer i at en celle vokser ukontrollert og ukontrollert. Utviklingen av kreft er imidlertid mye lettere å forstå ved å se på de forskjellige trinnene og mangelen på regulering som oppstår over tid.
Proto-onkogener og onkogener
Proto-onkogener er normale gener som finnes i alles DNA. Disse genene er "normale" ved at de spiller en viktig rolle i normal cellevekst og deling, og er spesielt viktige for vekst og utvikling av fosteret under graviditet.
Disse genene fungerer som en blåkopi som koder for proteiner som utløser cellevekst. Problemet oppstår når disse genene muteres eller aktiveres senere i livet (hvis de blir onkogener), der de kan resultere i dannelsen av en kreftsvulst.
De fleste onkogener begynner som normale proto-onkogener. Proteinene som produseres av onkogener, skiller seg imidlertid fra de som produseres av proto-onkogener ved at de mangler normale regulatoriske funksjoner.
Mens produktene (proteiner) produsert av proto-onkogener er utsatt for tilstedeværelse av vekstfaktorer og andre signaler for å stimulere cellevekst, kan produktene fra onkogener føre til cellevekst selv når disse andre signalene ikke er til stede. Som et resultat begynner cellene å overgå normale omkringliggende celler og danne en svulst.
Aktiviseringsmåter (hvordan proto-onkogener blir onkogener)
Det er en rekke måter som normale proto-onkogener kan aktiveres (endres) slik at de blir onkogener. Prosessen kan begynne når kreftfremkallende stoffer (kreftfremkallende stoffer) i miljøet forårsaker en mutasjon eller forsterkning av et proto-onkogen.
Dyrestudier har vist at kjemiske kreftfremkallende stoffer kan forårsake mutasjonene som konverterer ras proto-onkogener til onkogener. Dette funnet er passende, ettersom KRAS-mutasjoner i lungekreft er vanligere hos mennesker som har røkt enn aldri røykere.
Når det er sagt, kan DNA-skade oppstå som en ulykke under normal vekst av celler; selv om vi levde i en verden fri for kreftfremkallende stoffer, ville kreft oppstå.
DNA-skade kan ha en av flere former:
- Punktmutasjoner: Endringer i en enkelt base (nukleotid), samt innsettinger eller slettinger i DNA, kan resultere i erstatning av en enkelt aminosyre i et protein som endrer funksjonen.
- Genforsterkninger: Ekstra kopier av genet resulterer i at mer av genproduktet (proteiner som fører til cellevekst) blir produsert eller "uttrykt".
- Translokasjoner / omorganiseringer: Bevegelse av en del DNA fra ett sted til et annet kan forekomme på noen få måter. Noen ganger flyttes et proto-onkogen til et annet sted på et kromosom, og på grunn av plasseringen er det et høyere uttrykk (større mengder protein produseres). Andre ganger kan et proto-onkogen smeltes sammen med et annet gen som gjør proto-onkogenet (nå et onkogen) mer aktivt.
Mutasjoner kan også forekomme i en regulatorisk eller promoterregion nær proto-onkogenet.
Oncogenes Versus Tumor Suppressor Genes
Det er to typer gener som når de muteres eller endres på annen måte, kan øke risikoen for at kreft vil utvikle seg: onkogener og tumorundertrykkende gener. En kombinasjon av endringer i begge disse genene er ofte involvert i utviklingen av kreft.
Selv når DNA-skade som punktmutasjoner oppstår for å konvertere en proto-onkogen til en onkogen, blir mange av disse cellene reparert. En annen type gen, tumorundertrykkelsesgener, koder for proteiner som fungerer for å reparere skadet DNA eller eliminere skadede celler.
Disse proteinene kan bidra til å redusere risikoen for kreft, selv når det er et onkogen. Hvis mutasjoner i tumorundertrykkende gener også er til stede, er sannsynligheten for at kreft utvikler seg større ettersom unormale celler ikke repareres og fortsetter å overleve i stedet for å gjennomgå apoptose (programmert celledød).
Det er flere forskjeller mellom onkogener og tumorundertrykkende gener:
OnkogenerOftest autosomal dominant, noe som betyr at bare en kopi av genet trenger å bli mutert for å øke kreftrisikoen
Slått på av en mutasjon (en gevinst av funksjon)
Kan visualiseres som gasspedalen når du ser på en celle som en bil
Ofte (men ikke alltid) autosomal recessiv, en mutasjon i begge kopiene må forekomme før det øker risikoen for å utvikle kreft
Slått av med en mutasjon
Kan visualiseres som bremsepedalen når du ser på cellen som en bil
Fra mutasjoner til kreft
Som nevnt tidligere, begynner kreft vanligvis etter en akkumulering av mutasjoner i en celle inkludert de i flere proto-onkogener og flere tumorundertrykkende gener. På et tidspunkt trodde man at aktivering av onkogener som resulterte i ut-av-kontroll vekst var alt som var nødvendig for å transformere en normal celle til en kreftcelle, men vi vet nå at det ofte også er behov for andre endringer (for eksempel endringer som forlenger overlevelsen av forstyrrede celler).
Disse endringene fører ikke bare til celler som vokser og deler seg ukontrollert, men som ikke responderer på normale signaler for at celler skal dø, ikke respekterer grenser med andre celler (mister kontakthemming) og andre egenskaper som får kreftceller til å oppføre seg annerledes enn normale celler.
Kreftceller vs. normale celler: Hvordan skiller de seg?Noen få kreftformer er imidlertid assosiert med bare genmutasjoner, med et eksempel er retinoblastom hos barn forårsaket av en mutasjon i et gen kjent som RB1.
Arvelighet (kimlinje) kontra ervervede (somatiske) mutasjoner
Å snakke om mutasjoner og kreft kan være forvirrende fordi det er to forskjellige typer mutasjoner å vurdere.
- Germline mutasjoner: Arvelige eller kimlinjemutasjoner er genmutasjoner som er tilstede ved fødselen og som finnes i alle kroppens celler. Eksempler på kimlinjemutasjoner er de i BRCA-gener (tumorundertrykkelsesgener) og ikke-BRCA-gener som øker risikoen for å utvikle brystkreft.
- Somatiske mutasjoner: Somatiske eller ervervede mutasjoner, derimot, er de som oppstår etter fødselen og ikke overføres fra en generasjon til en annen (ikke arvelig). Disse mutasjonene er ikke tilstede i alle celler, men forekommer snarere i en bestemt type celle i prosessen med at den cellen blir ondartet eller kreft. Mange av de målrettede terapiene som brukes til å behandle kreft er designet for å adressere endringer i cellevekst forårsaket av disse spesielle mutasjonene.
Onkoproteiner
Onkoproteiner er produktet (proteinene) som kodes for av onkogener og produseres når genet transkriberes og translateres (prosessen med å "skrive ned koden" på RNA og produsere proteinene).
Det er mange typer onkoproteiner avhengig av det spesifikke onkogenet som er tilstede, men de fleste arbeider for å stimulere cellevekst og deling, hemme celledød (apoptose) eller hemme celledifferensiering (prosessen der cellene blir unike). Disse proteinene kan også spille en rolle i progresjonen og aggressiviteten til en tumor som allerede er tilstede.
Historie
Konseptet med onkogener hadde blitt teoretisert i over et århundre, men det første onkogenet ble ikke isolert før i 1970 da et onkogen ble oppdaget i et kreftfremkallende virus kalt rous sarcoma virus (et kylling retrovirus). Det var velkjent at noen virus og andre mikroorganismer kan forårsake kreft, og faktisk er 20% til 25% av kreft over hele verden og rundt 10% i USA forårsaket av disse usynlige organismer.
Flertallet av kreft oppstår imidlertid ikke i forhold til en smittsom organisme, og i 1976 ble mange cellulære onkogener funnet å være muterte proto-onkogener; gener som normalt er tilstede hos mennesker.
Siden den tiden har det blitt lært mye om hvordan disse genene (eller proteinene de koder for) fungerer, med noen av de spennende fremskrittene innen kreftbehandling avledet fra å målrette onkoproteinene som er ansvarlige for kreftvekst.
Typer og eksempler
Ulike typer onkogener har forskjellige effekter på vekst (virkningsmekanismer), og for å forstå disse er det nyttig å se på hva som er involvert i normal celleproliferasjon (normal vekst og celledeling).
De fleste onkogener regulerer spredning av celler, men noen hemmer differensiering (prosessen med at celler blir unike celletyper) eller fremmer overlevelse av celler (hemmer programmert død eller apoptose). Nyere forskning antyder også at proteiner produsert av noen onkogener arbeider for å undertrykke immunforsvaret, og reduserer sjansen for at unormale celler blir gjenkjent og eliminert av immunceller som T-celler.
Veksten og delingen av en celle
Her er en veldig forenklet beskrivelse av prosessen med cellevekst og divisjon:
- En vekstfaktor som stimulerer vekst må være til stede.
- Vekstfaktorer binder seg til en vekstfaktorreseptor på overflaten av cellen.
- Aktivering av vekstfaktorreseptoren (på grunn av binding av vekstfaktorer) aktiverer signaltransduserende proteiner. En kaskade av signaler følger for effektivt å overføre meldingen til cellekjernen.
- Når signalet når cellens kjerne, initierer transkripsjonsfaktorer i kjernen transkripsjon.
- Cellesyklusproteiner påvirker deretter cellens progresjon gjennom cellesyklusen.
Mens det er mer enn 100 forskjellige funksjoner av onkogener, kan de deles inn i flere hovedtyper som forvandler en normal celle til en selvforsynt kreftcelle. Det er viktig å merke seg at flere onkogener produserer proteiner som fungerer i mer enn ett av disse områdene.
Vekstfaktorer
Noen celler med onkogener blir selvforsynende ved å lage (syntetisere) de vekstfaktorene de reagerer på. Økningen i vekstfaktorer alene fører ikke til kreft, men kan forårsake rask vekst av celler som øker sjansen for mutasjoner.
Et eksempel inkluderer proto-onkogen SIS, som når mutert resulterer i overproduksjon av blodplateavledet vekstfaktor (PDGF). Økt PDGF er tilstede i mange kreftformer, spesielt beinkreft (osteosarkom) og en type hjernesvulst.
Vekstfaktor reseptorer
Onkogener kan aktivere eller øke vekstfaktorreseptorer på overflaten av celler (som vekstfaktorer binder til).
Et eksempel inkluderer HER2-onkogenet som resulterer i et betydelig økt antall HER2-proteiner på overflaten av brystkreftceller. I omtrent 25% av brystkreft finnes HER2-reseptorer i antall 40 til 100 ganger høyere enn i normale brystceller. Et annet eksempel er epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR), som finnes i rundt 15% av ikke-småcellet lungekreft.
Proteiner for signaltransduksjon
Andre onkogener påvirker proteiner som er involvert i å overføre signaler fra reseptoren til cellen til kjernen. Av disse onkogenene er ras-familien mest vanlig (KRAS, HRAS og NRAS) funnet hos omtrent 20% av kreftene totalt. BRAF i melanom er også i denne kategorien.
Ikke-reseptorproteinkinaser
Ikke-reseptorproteinkinaser er også inkludert i kaskaden som bærer signalet om å vokse fra reseptoren til kjernen.
Et velkjent onkogen involvert i kronisk myelogen leukemi er Bcr-Abl-genet (Philadelphia-kromosomet) forårsaket av en translokasjon av segmenter av kromosom 9 og kromosom 22. Når proteinet produsert av dette genet, en tyrosinkinase, kontinuerlig produseres resulterer i et kontinuerlig signal for at cellen skal vokse og dele seg.
Transkripsjonsfaktorer
Transkripsjonsfaktorer er proteiner som regulerer når celler kommer inn, og hvordan de utvikler seg gjennom cellesyklusen.
Et eksempel er Myc-genet som er altfor aktivt i kreft, som for eksempel noen leukemier og lymfomer.
Cell Cycle Control Proteins
Cellesykluskontrollproteiner er produkter av onkogener som kan påvirke cellesyklusen på en rekke forskjellige måter.
Noen, for eksempel cyklin D1 og cyclin El, arbeider for å komme seg gjennom spesifikke stadier av cellesyklusen, for eksempel G1 / S-kontrollpunktet.
Regulatorer av apoptose
Onkogener kan også produsere onkoproteiner som reduserer apoptose (programmert celledød) og fører til langvarig overlevelse av cellene.
Et eksempel er Bcl-2, et onkogen som produserer et protein assosiert med cellemembranen som forhindrer celledød (apoptose).
Onkogener og kreftbehandling
Forskning på onkogener har spilt en viktig rolle i noen av de nyere behandlingsalternativene for kreft, samt å forstå hvorfor noen spesielle behandlinger kanskje ikke fungerer like bra for noen mennesker.
Kreft og onkogenavhengighet
Kreftceller har en tendens til å ha mange mutasjoner som kan påvirke en rekke prosesser i celleveksten, men noen av disse onkogenene (muterte eller ødelagte proto-onkogener) spiller en større rolle i vekst og overlevelse av kreftceller enn andre. For eksempel er det flere onkogener som er forbundet med brystkreft, men bare noen få som ser ut til å være avgjørende for at kreft skal utvikle seg. Avhengigheten av kreft på disse spesielle onkogenene blir referert til som onkogenavhengighet.
Forskere har benyttet seg av denne avhengigheten av bestemte onkogener - den ordspråklige "akilleshælen" av kreft for å designe medisiner som er rettet mot proteinene som produseres av disse genene. Eksempler inkluderer:
- Medisinen Gleevec (imatinib) for kronisk myelogen leukemi som retter seg mot signaltransduseren abl
- HER2 målrettede terapier som målretter celler med en HER-2 / neu onkogenavhengighet i brystkreft
- EGFR-målrettede terapier for kreft med EGFR-onkogenavhengighet i lungekreft
- BRAF-hemmere i melanomer med en BRAF onkogenavhengighet
- Legemidler som Vitrakvi (larotrectinib) som hemmer proteiner produsert av NTRK-fusjonsgener og kan være effektive for en rekke forskjellige kreftformer som inneholder onkogenet
- Andre målrettede terapier inkludert medisiner som retter seg mot Kras i kreft i bukspyttkjertelen, cyklin D1 i spiserørskreft, cyklin E i leverkreft, beta-catenin i tykktarmskreft og mer
Onkogener og immunterapi
En forståelse av proteinene produsert av onkogener har også hjulpet forskere å begynne å forstå hvorfor noen mennesker med kreft kan reagere bedre på immunterapi enn andre, for eksempel hvorfor personer med lungekreft som inneholder en EGFR-mutasjon, er mindre sannsynlig å svare på kontrollpunkthemmere.
I 2004 fant en forsker at kreftceller med RAS-mutasjoner også produserte et cytokin (interleukin-8) som virker for å undertrykke immunresponsen. En stor andel av kreft i bukspyttkjertelen har RAS-mutasjoner, og det antas at undertrykkelse av immunresponsen fra onkogenet kan bidra til å forklare hvorfor immunterapimedisiner har vært relativt ineffektive i behandlingen av disse kreftene.
Andre onkogener som ser ut til å påvirke immunforsvaret negativt inkluderer EGFR, beta-catenin, MYC, PTEN og BCR-ABL.
Et ord fra veldig bra
En forståelse av proto-onkogener, onkogener og tumorundertrykkelsesgener hjelper forskere til å forstå både prosessene som resulterer i dannelse og progresjon av kreft og metoder for behandling av kreft basert på de spesielle effektene av produktene til onkogener. Etter hvert som ytterligere informasjon blir tilgjengelig, er det sannsynlig at disse oppdagelsene ikke bare vil føre til videre behandlinger for å behandle kreft, men også bidra til å løse prosessene som kreft begynner, slik at også forebyggende tiltak kan iverksettes.