Innhold
Urea-syklusforstyrrelser er en gruppe relaterte genetiske lidelser som kan forårsake alvorlige nevrologiske symptomer de første dagene av livet. I mindre alvorlige tilfeller vises symptomer senere i barndommen eller voksenlivet. Alvorlighetsgraden varierer, delvis avhengig av den nøyaktige genetiske mutasjonen som er involvert. Disse sjeldne og livstruende forholdene forårsaker ofte langvarig hjerneskade og intellektuell funksjonshemning. Imidlertid har diagnosen og behandlingen av disse tilstandene blitt bedre de siste årene.Urea-syklusen
Kjemien i urea-syklusen kan være ganske skremmende. Hovedideen er imidlertid at urea-syklusen er en flertrinns biokjemisk prosess som kroppen bruker for å bli kvitt visse avfallsprodukter. Kroppen trenger regelmessig å bryte ned proteiner. Disse kan komme fra overflødig protein som tas inn gjennom matvarer, eller som protein fra gamle celler i kroppen som må byttes ut.
Når proteiner brytes ned i kroppen, skaper de et avfall som kalles ammoniakk. Problemet med ammoniakk er at det er ganske giftig, og det er vanskelig å skille ut trygt. Så kroppen har en prosess som kalles urea-syklusen som omdanner ammoniakk til et mindre giftig kjemikalie som kalles urea. Dette skjer hovedsakelig i leveren. Her katalyserer forskjellige spesialiserte proteiner en rekke reaksjoner som til slutt resulterer i dannelsen av urea. Derfra frigjøres urea i blodet. Til slutt reiser den til nyrene, der den kommer ut av kroppen gjennom urinen.
Urea syklusforstyrrelser
Urea syklusforstyrrelser oppstår når et av hjelperproteinene som trengs i denne prosessen, ikke fungerer veldig bra. Problemet kan være med et enzym eller med et spesielt protein som transporterer materialer inn og ut av mindre deler av cellen. Dette skjer på grunn av en arvelig genetisk defekt.
I en urea-syklusforstyrrelse begynner ammoniakk å bygge seg opp i kroppen til giftige nivåer, fordi den normalt ikke kan kastes gjennom urea-syklusen. Dette fører til symptomene på disse lidelsene.
Urea-syklusforstyrrelser antas å ramme omtrent ett av 35.000 spedbarn. Imidlertid er dette tallet sannsynligvis høyere hvis man vurderer delvise mangler. Urea-syklusforstyrrelser faller inn i en større kategori av sykdommer som kalles medfødte metabolske feil.
Typer
Arvelige defekter i noen av følgende proteiner kan forårsake urea-syklusforstyrrelser:
- Karbamoylfosfatsyntetase I (CPS1)
- Ornitintranskarbamylase (OTC)
- Argininosuccinic syre syntetase (ASS1)
- Argininosuccinic syre lyase (ASL)
- N-acetylglutamatsyntetase (NAGS)
- Arginase (ARG1)
- Ornitintranslokase (ORNT1)
- Citrin
Ornitintranskarbamylasemangel (OTC) er den vanligste typen.
I noen tilfeller kan et av disse proteinene ha en viss aktivitet, men kan være mye mindre effektivt enn normalt. I andre tilfeller fungerer ikke proteinet i det hele tatt. Dette gjør en forskjell i alvorlighetsgraden av en person.
Symptomer
Urea syklusforstyrrelser forårsaker hovedsakelig symptomer som påvirker hjernen og nervesystemet. De spesifikke symptomene og alvorlighetsgraden av ureasyklusforstyrrelser varierer basert på alvorlighetsgraden av den genetiske defekten og det spesifikke enzymet som er involvert. Noen mennesker har proteiner som ikke fungerer i det hele tatt, eller som fungerer ekstremt dårlig. En person med en av disse typer defekter i de fem første proteinene vil ha mer alvorlige symptomer fra ureasyklusforstyrrelsen. Dette inkluderer CPS1, OTC, ASS1, ASL og NAGS.
Hos mennesker med alvorlige ureasyklusdefekter begynner ammoniakk å bygge seg opp i kroppen i den nyfødte perioden. Disse spedbarn virker normale ved fødselen, men de blir snart ganske syke. I løpet av de første dagene av livet begynner disse spedbarnene å utvikle hevelse i hjernen (hjerneødem). Dette er ganske farlig, da det legger press på en del av hjernen som kalles hjernestammen. Symptomene kan bli alvorlige veldig raskt. Disse kan omfatte:
- Oppkast og unnlatelse av å spise
- Lav kroppstemperatur
- Større enn vanlig søvn
- Puste for sakte eller for raskt
- Beslag
- Unormal muskelstivhet (kalt nevrologisk "holdning")
- Organsvikt
- Koma
- Åndedrettsstans
- Død
Mennesker hvis genetiske defekter ikke er like alvorlige, har vanligvis ikke symptomer før måneder eller år etter fødselen. Hos disse menneskene blir ammoniakknivået ikke så høyt, så symptomene er ikke like alvorlige. Disse menneskene kan først merke symptomer senere i livet. Noen ganger er disse symptomene subtile og kroniske. For eksempel kan kroniske symptomer omfatte:
- Migrenelignende hodepine
- Intellektuell funksjonshemming
- Leverproblemer
- Skjelv- eller balanseproblemer
- Søvnproblemer
- Psykiatriske symptomer (som humørsvingninger, hyperaktivitet, aggressivitet)
- Skjørt hår (spesielt for ASL)
Visse typer stress kan forverre disse symptomene eller utløse nye. Dette skjer når ammoniakknivået blir ekstra forhøyet. For eksempel kan noe av det følgende utløse symptomer:
- Sykdom
- Kirurgi
- Langvarig faste
- Ekstrem trening
- Føde
Disse stressfaktorer kan utløse farlig hevelse i hjernen og flere symptomer som følgende:
- Tap av Appetit
- Oppkast
- Sløvhet
- Vrangforestillinger og hallusinasjoner
- Beslag
- Koma og organsvikt
Diagnose
Diagnosen begynner med en nøye medisinsk historie og en fysisk undersøkelse. Dette vil inkludere spørsmål om familiehistorien, inkludert død av spedbarn og nevrologiske eller psykiatriske problemer i familien. Legen din vil ha full forståelse av symptomene og alle mulige tegn på tilstanden. Imidlertid er medisinsk testing også nødvendig for å diagnostisere en urea syklus lidelse.
Hver gang en person har uforklarlige nevrologiske eller psykiatriske symptomer, må legene vurdere muligheten for forhøyede ammoniakknivåer (kalt hyperammonemi). Spedbarn med slike symptomer bør testes omgående for dette. Hyperammonemi er et veldig viktig tegn på en potensiell urea-syklusforstyrrelse, selv om den kan være forårsaket av andre problemer, for eksempel leversvikt eller andre genetiske lidelser. Tidlig kan en urea-syklusforstyrrelse forveksles med sepsis, et overveldende svar som kroppen gir mot en slags infeksjon. Imidlertid er en slik infeksjon faktisk ikke tilstede i en urea-syklusforstyrrelse. En rekke andre blodprøver kan også brukes til å diagnostisere en ureasyklusforstyrrelse.
For å bekrefte diagnosen en urea-syklusforstyrrelse, er genetisk testing nødvendig. Dette kan brukes til å bevise at en urea-syklusforstyrrelse er til stede, og også for å identifisere den spesifikke typen lidelse. Noen av ureasyklusforstyrrelsene er inkludert i standard screeningtester for nyfødte som alle spedbarn får ved fødselen, så en diagnose kan komme fra dette. Imidlertid er ikke alle ureasyklusforstyrrelser screenet i disse testene.
Det er viktig at diagnosen skjer så raskt som mulig. Det er fordi spedbarn som har høyere og lengre nivåer av eksponering for ammoniakk, opplever mer alvorlig hjerneskade.
Behandling
Når en urea-syklusforstyrrelse først oppdages, er det viktig å redusere mengden ammoniakk i kroppen. En eller annen form for dialyse er nødvendig for raskt å redusere mengden ammoniakk i blodet. Den spesifikke typen dialyse som brukes, kan variere avhengig av pasientens alder, sykdomsgrad, tilgjengelighet og andre faktorer. En ECMO-pumpe (ekstrakorporeal membran-oksygeneringspumpe) som brukes med en hemodialysemaskin kan være den raskeste metoden.
Det er også flere behandlinger som kan gis for å øke utskillelsen av ammoniakk. Disse kan gis ved høyere doser under en krise og ved lavere doser som vedlikeholdsterapi. En slik potensiell behandling er natriumbenzoat.
Avhengig av den spesifikke typen syklusforstyrrelse, kan andre terapier også ha nytte. For eksempel kan karbamylglutamat være veldig effektivt til behandling av NAGS-typen urea-syklusforstyrrelse. Aminosyren L-arginin er et annet eksempel på en terapi som er gunstig i visse typer urea-syklusforstyrrelser.
Behandling innebærer også ofte inngående ernæringsstøtte. Det kan være nødvendig å redusere mengden proteininntak dramatisk i en begrenset periode. På lang sikt må pasientene følge et diett med lite protein. De kan også trenge spesifikk tilskudd med spesifikke aminosyrer, vitaminer og mineraler.
Levertransplantasjon er også et alternativ for noen mennesker med urea-syklusforstyrrelser. Dette kan potensielt kurere tilstanden fullstendig. Imidlertid kan permanent hjerneskade som allerede har oppstått ikke reverseres med en levertransplantasjon.
Personer med urea-syklusforstyrrelser må sees av en medisinsk ekspert med erfaring i å håndtere og behandle disse tilstandene, for eksempel en lege som spesialiserer seg på genetiske metabolske sykdommer.
Prognose og ledelse
Dessverre overlever ikke noen spedbarn med alvorlige ureasyklusforstyrrelser de første ukene av livet. Imidlertid, med rask diagnose og bedre behandlinger av urea syklusforstyrrelser, har overlevelsen av berørte spedbarn forbedret seg dramatisk.
En stor prosentandel av spedbarn vil ha utviklingsforsinkelser og utviklingshemning. Med mindre en levertransplantasjon skjer, kan tilbakevendende kriser av forhøyet ammoniakk fortsette å utløses av sykdom eller andre stressfaktorer. Det er viktig at det legges opp en plan for å håndtere eventuelle utløsere av forhøyet ammoniakk. Disse periodene med forhøyet ammoniakk kan være kritisk farlig for enhver person med en urea-syklusforstyrrelse, selv om sykdommen vanligvis administreres godt.
Genetikk
Med unntak av OTC, er ureasyklusforstyrrelsene arvet på en autosomal recessiv måte. Det betyr at et berørt spedbarn må motta et berørt gen fra både moren og faren. Hvis et berørt barn er født til et par, er det 25% sjanse for at deres fremtidige barn også vil ha en urea-syklusforstyrrelse.
I motsetning til urea-syklusforstyrrelser følger OTC X-knyttet arv. Det betyr at det berørte genet finnes på X-kromosomet (hvorav kvinner har to og menn har ett). På grunn av dette er OTC mer vanlig hos menn enn hos kvinner, og menn har en tendens til å ha mer alvorlige symptomer.
Kvinner med en berørt kopi av OTC-genet har ofte ingen symptomer i det hele tatt eller bare veldig milde. Imidlertid har en betydelig minoritet av disse kvinnene en episode av forhøyet ammoniakk på et eller annet tidspunkt i livet. En kvinne med ett berørt OTC-gen har 50% sjanse for at hennes potensielle sønn vil få en urea-syklusforstyrrelse.
Mange synes det er nyttig å snakke med en genetisk rådgiver hvis de vet at ureasyklusforstyrrelser er en risiko i familien. Prenatal testing er tilgjengelig for ureasyklusforstyrrelser. I noen tilfeller kan par velge å avslutte en graviditet hvis et barn er prenatalt diagnostisert med en alvorlig form for ureasyklusforstyrrelse.
Et ord fra veldig bra
Det kan være overveldende å høre at barnet ditt har en alvorlig genetisk sykdom. Pasienter blir ofte diagnostisert med ureasyklusforstyrrelser når de er ganske syke og trenger akutt medisinsk inngrep. Vet at du ikke er alene. Gjennom sosiale medier er det lett å få kontakt med andre familier som har opplevd noe lignende. Det medisinske teamet ditt vil hjelpe deg med å snakke deg gjennom alle aspekter av beslutningsprosessen.