Innhold
- Grunnleggende
- Kreft som kan ha BRAF-mutasjoner
- Testing
- Implikasjoner av behandlingen (BRAF / MEK-hemmere)
Vi vil se på nøyaktig hva en BRAF-mutasjon er, dens hyppighet i forskjellige typer kreft, testing, behandlingsalternativer som er tilgjengelige, og nylige fremskritt som trippelbehandling.
Grunnleggende
Kreft begynner når en serie genmutasjoner eller andre genomiske endringer forvandler en normal celle til en kreftcelle. Noen av disse mutasjonene, referert til som "drivermutasjoner" koder for proteiner som driver veksten av svulsten. Du hører kanskje begrepet "målrettet mutasjon" eller "handlingsbar mutasjon." Hva dette betyr er at en mutasjon eller annen endring i kreftcellene kan "målrettes" av et tilgjengelig medikament som kan bremse eller stoppe veksten av svulsten.
Onkogener og tumorundertrykkelsesgener
Oftest utvikler kreft seg etter at en serie mutasjoner forekommer i både onkogener og tumorundertrykkende gener. Proto-onkogener er normale gener som koder for proteiner som er viktige for å stimulere cellevekst og deling. Disse genene er primært aktive under fosterutvikling i livmoren, og i korte perioder hos voksne for å hjelpe til med vevsreparasjon. Når de muteres, blir proto-onkogener onkogener. Disse genene kan tenkes som en akselerator på en bil som sitter fast i på-posisjonen. BRAF er et proto-onkogen som blir et onkogen når det muteres; noe som resulterer i kontinuerlig produksjon av proteiner som stimulerer celleproliferasjon.
Tumor suppressor gener er gener som koder for proteiner som fungerer for å reparere skadet DNA eller eliminere celler som ikke kan repareres. Når disse genene blir skadet, lar de unormale celler fortsette å vokse og reprodusere. BRCA-gener er eksempler på tumorundertrykkelsesgener.
BRAF-genet
BRAF-genet er et proto-onkogen som finnes på kromosom 7, og blir et onkogen når det muteres. Genet koder for et protein (en serin-treoninkinase) som sender signaler fra utsiden av cellen til kjernen som igjen driver veksten av en celle. Onkogenet ble oppdaget i 2002 og er nå kjent for å være en viktig driver for mer enn en type kreft.
Mens BRAF er en viktig "driver" for melanom, er ikke en BRAF-mutasjon ansvarlig for utvikling av kreft (minst en annen mutasjon er nødvendig for at kreft skal utvikle seg). Alene kan mutasjonen føre til utvikling av godartede føflekker.
Arvelig mot ervervet genmutasjoner
Det er viktig å kort diskutere forskjellen mellom ervervede (somatiske) genmutasjoner (mutasjoner som ervervet etter fødselen i prosessen med at en celle blir en kreftcelle), og arvelige (kimlinjemutasjoner), mutasjoner som er arvet fra ens foreldre.
BRAF-mutasjoner assosiert med kreft er nesten alltid ervervede mutasjoner. I motsetning til BRCA-mutasjonene som har fått mye oppmerksomhet de siste årene, arves ikke disse mutasjonene fra en persons foreldre og kan ikke overføres til barn. De er bare tilstede i kreftcellene og ikke alle cellene i kroppen. Ervervede mutasjoner er mye mer vanlige i onkologi.
Arvelig (kimlinje) mot ervervet (somatiske) genmutasjoner
Typer
Det er mer enn 30 forskjellige typer mutasjoner som kan forekomme i BRAF-genet, og de vanligste typer mutasjoner kan variere med kreft.
BRAF V600E og BRAF V600K
Med melanom utgjør BRAF V600 E og BRAF V600K omtrent 90% av BRAF-mutasjoner (med BRAF V600E den klart vanligste).
Ikke-V600 BRAF-mutasjoner
Med lungeadenokarsinom er rundt 50% til 80% av BRAF-mutasjoner ikke-V600-varianter. I kolorektal kreft er 22% til 30% varianter som ikke er V600.
Klasser av BRAF-mutasjoner
Vitenskapen er i sin spede begynnelse med hensyn til å evaluere de forskjellige typer BRAF-mutasjoner med hensyn til behandling og prognose. En studie fra 2019 så på BRAF-mutasjoner i ikke-småcellet lungekreft; skille disse inn i tre klasser med forskjellige kliniske egenskaper. Det kan være at spesifikke terapier i fremtiden vil bli designet for å behandle undergrupper av BRAF-mutasjoner i stedet for BRAF-mutasjoner generelt.
Hvordan BRAF-mutasjoner driver veksten av kreft
BRAF-genet koder for (er en blåkopi for) et protein som heter B-Raf. Mutasjoner i BRAF-genet blir referert til som "aktiverende mutasjoner" ettersom mutasjonen resulterer i kontinuerlig produksjon av proteinet. Den fortsatte tilstedeværelsen av B-Raf-proteinene resulterer i sin tur i kontinuerlig signalering for at cellen skal dele seg og vokse.
B-Raf-proteiner er en del av en signalvei (RAF-MEK-ERK) som påvirker cellevekst på flere måter. Denne veien:
- Fremmer celleproliferasjon
- Fremmer celleoverlevelse
- Aids in differentiering (differensiering er prosessen som celler modnes slik at de har spesifikke funksjoner)
- Hjelpemiddel til migrasjon (bevegelse av celler)
- Hemmer apoptose (celledød eller selvødeleggelse)
Denne veien er veldig viktig i livmoren i løpet av embryogenesen, men når den kontinuerlig aktiveres hos en voksen kan det føre til ukontrollert vekst av celler (kreft).
En del av vanskeligheten med å behandle kreft ligger i det faktum at kreftceller ikke bare er en klon av celler som vokser kontinuerlig, men de har andre egenskaper, som evnen til å bryte fri og spre seg, unngå celledød og mer. De endrer seg kontinuerlig og utvikler nye mutasjoner som kan gjøre at de kan unnslippe vår nåværende behandling.
Kreftceller vs. normale celler: Hvordan er de forskjellige?Kreft som kan ha BRAF-mutasjoner
På det nåværende tidspunkt har det blitt funnet at flere forskjellige typer kreft har BRAF-mutasjoner, selv om frekvensen, samt responsen på BRAF-hemmere, varierer.
BRAF-mutasjoner er et eksempel på hvordan kreftbehandling endrer seg. Tidligere ble kreft vanligvis behandlet etter type (for eksempel brystkreft eller kolonkreftbehandlinger). BRAF-hemmere er derimot det som nå regnes som "svulst agnostiker"medisiner. Hva dette betyr er at stoffene kan fungere for forskjellige typer av kreft (for eksempel melanom, lungekreft og tykktarmskreft) så lenge som kreftcellene har samme type mutasjon som er ansvarlig for å drive veksten av svulsten.
Å lese studier om BRAF-mutasjoner kan være forvirrende. Når begrepet "BRAF villtype" eller BRAF WT brukes til å beskrive en svulst, refererer det til en kreft som ikke har en BRAF-mutasjon.
Melanom
BRAF-mutasjoner er tilstede i et stort antall melanomer, og deres oppdagelse har ført til behandlinger som har endret utsiktene for noen mennesker med metastatisk eller lokalt avansert melanom (stadium IIIB eller stadium IIIC). Tilstede i omtrent 40% til 60% av melanomer, rundt 90% er BRAF V600E-mutasjoner, hvor de fleste av de gjenværende er BRAF V600K.
BRAF-mutasjoner ser ut til å være vanligere hos noen mennesker og med noen svulster, inkludert:
- Unge mennesker med melanom
- Svulster som finnes i områder av kroppen som ikke har kronisk solskade (slimhinnetumorer, som anal melanom, har høy forekomst av BRAF-mutasjoner)
- Svulster klassifisert som overfladisk spredning eller nodulær
Svulster som er BRAF-positive ser også ut til å være mer sannsynlig å spre seg til hjernen.
Ikke-småcellet lungekreft (lungeadenokarsinom)
BRAF-mutasjoner er tilstede i et lite antall (omtrent 3%) av mennesker med typen ikke-småcellet lungekreft, kalt lungeadenokarsinom. Dette er den typen lungekreft som er vanligst hos aldri røykere, kvinner og unge mennesker som utvikler sykdommen.
Med lungeadenokarsinom kan BRAF-mutasjoner være tilstede når svulsten diagnostiseres, men blir oftere funnet som en resistensmutasjon - en mutasjon som utvikler seg i en kreft som allerede har blitt behandlet med en annen målrettet terapi (for eksempel en EGFR-hemmer). Motstandsmutasjoner lar en svulst som tidligere har blitt holdt i sjakk med en målrettet terapi, omgå banen som legemidlet er rettet mot og begynne å vokse igjen.
Tykktarmskreft
BRAF-mutasjoner er vanlige i tykktarmskreft, men forekommer først og fremst i kreftformer som er "sporadiske" (ikke-genetiske). Det er veldig uvanlig at BRAF-mutasjoner er tilstede i arvelige tykktarmskreft, for eksempel hos mennesker som har Lynch-syndrom. På denne måten kan tilstedeværelsen av mutasjonen gi litt informasjon om kreften har genetisk grunnlag eller ikke.
Kolontumorer med BRAF-mutasjoner er vanligere:
- Hos kvinner
- Hos personer som får diagnosen i en eldre alder
- Hos mennesker som ikke har en familiehistorie av tykktarmskreft
- Hos personer med høyresidig tykktarmskreft
Mens behandling som adresserte BRAF-mutasjoner i tykktarmsvulster tidligere var relativt ineffektiv, gir nyere trippelterapi mye mer løfte.
Hårcelle leukemi
BRAF-mutasjoner er relativt vanlige med hårcelleleukemi. Tilstedeværelsen av en BRAF-mutasjon kan bidra til å skille hårcelleleukemi fra andre B-celle lymfomer eller leukemier.
Skjoldbruskkreft
BRAF-mutasjoner er til stede i et stort antall anaplastiske skjoldbruskkjertelkreft (en veldig aggressiv svulst som har vært utfordrende å behandle), og opptil halvparten av papillær skjoldbruskkjertelkreft. BRAF-mutasjoner finnes ikke i follikulær skjoldbruskkjertelkreft, medullær karsinom eller godartede svulster, så tilstedeværelsen av mutasjonen kan bidra til å skille forskjellige typer skjoldbruskkreft.
Ved papillær skjoldbruskkjertelkreft er tilstedeværelsen av en BRAF-mutasjon assosiert med høyere risiko for tilbakefall og spredning til lymfeknuter.
Serøs eggstokkreft
BRAF-mutasjoner er relativt vanlige hos personer som har serøs eggstokkreft. Det faktum at BRAF-hemmere kan være effektive for behandling er nok en annen grunn til det alle kvinner som har eggstokkreft, bør testes for mutasjoner i tillegg til BRCA mutasjoner.
Ikke-BRCA genmutasjoner assosiert med eggstokkreftAndre
BRAF-mutasjoner har blitt funnet i en rekke andre kreftformer, men sjeldent (vanligvis mindre enn 3%), og det er foreløpig ikke kjent hvilken betydning mutasjonen kan ha med hensyn til behandling. Noen av disse inkluderer:
- Ikke-Hodgkins lymfom
- Akutt lymfoblastisk leukemi
- Galleveiskreft
- Magekreft, gastrointestinale svulsttumorer
- Spiserørskreft
- Ependymoma
- Glioma
- Kolangiocarcinoma
- Langerhans cellehistiocytose
- Ganglioneuroma
Andre forhold relatert til BRAF-mutasjoner
Mens BRAF-mutasjoner assosiert med kreft nesten alltid er somatiske (ervervede mutasjoner), kan både ervervede og arvelige mutasjoner være ansvarlige for noen ikke-kreftrelaterte tilstander, som kardiofaciokutant syndrom, Noonan syndrom, Erdheim Chester sykdom og gigantisk melanocytisk nevus.
Testing
Å teste for BRAF-mutasjoner er kritisk både for de som blir funnet å ha en BRAF-mutasjon og de som ikke har det. De som har mutasjonen kan være kvalifisert for en behandling som har en betydelig sjanse for å kontrollere kreften i en periode. Likevel er testing også viktig for de som ikke har mutasjonen. For eksempel ved bruk av BRAF-hemmere i melanomer uten en BRAF-mutasjon kan faktisk føre til progresjon av en svulst.
Testing anbefales i henhold til retningslinjer for melanom, ikke-småcellet lungekreft, tykktarmskreft, serøs eggstokkreft og andre.
Metoder
Flere forskjellige testmetoder for BRAF er for tiden tilgjengelige. DNA-sekvensering (f.eks. Neste generasjons sekvensering) tar tid, men er gullstandarden, da den kan oppdage forskjellige typer BRAF-mutasjoner, så vel som mange andre endringer som kan behandles. En raskere test (PCR) kan gjøres, men oppdager bare V600E-mutasjoner.
Tumor Testing vs. flytende biopsi
Historisk har det vært gullstandarden å teste på en prøve av vev som er oppnådd via en biopsi. Dessverre er vevsbiopsier invasive og er ikke alltid mulig. De siste årene har en enkel blodprøve som ser etter fragmenter av tumor-DNA (cellefritt DNA) i blodet tilbudt et ekstra alternativ for genomisk testing. Flytende biopsier har i noen tilfeller blitt funnet å være sammenlignbare med vevsbiopsier, selv om mange onkologer mener at det ideelle er å gjøre genomisk testing på både vevs- og blodprøver.
Diskordans
Konseptet med misnøye er viktig for mennesker som lever med avansert kreft. Noen mennesker kan være klar over at brystkreft kan endre seg. For eksempel kan en svulst som en gang var østrogenreseptor positiv bli negativ (og omvendt) når den utvikler seg eller sprer seg. Det samme gjelder genomiske endringer som BRAF-mutasjoner.
Av denne grunn anbefaler mange onkologer re-testing en svulst hvis den utvikler seg eller sprer seg (selv om neste generasjons sekvensering ble gjort før). Det kan også være uoverensstemmelse i en svulst, slik at noen deler av svulsten har en BRAF-mutasjon og andre ikke. En potensiell fordel med flytende biopsier er at de kan oppdage mutasjoner som er tilstede i en svulst, men ikke sett i et spesifikt område som er biopsi.
Et vanlig scenario er med lungeadenokarsinom som utvikler seg. Siden BRAF ofte utvikler seg som en motstandsmutasjon, det kan ikke være til stede ved første testing, men kan være tilstede når en svulst utvikler seg.
Kreft endrer seg kontinuerlig og utvikler nye mutasjoner. Med melanom er det mer sannsynlig at metastaser er BRAF-positive enn en primær svulst.
Implikasjoner av behandlingen (BRAF / MEK-hemmere)
Det er flere viktige behandlingsimplikasjoner forbundet med tilstedeværelsen av BRAF-mutasjoner; som understreker viktigheten av testing. Ikke bare kan noen svulster som er BRAF-positive svulster behandles med målrettede terapier for å kontrollere kreftvekst, men svulster som inneholder BRAF-mutasjoner kan reagere annerledes på annen former for behandling, slik som cellegift eller immunterapi. Tilstedeværelsen av BRAF-mutasjoner kan også gi informasjon om prognosen til en svulst, da svulster som inneholder BRAF-mutasjoner, kan oppføre seg forskjellig klinisk.
BRAF-hemmere
BRAF-hemmere er medisiner som retter seg mot de kreftcellene bruker for å vokse i svulster som inneholder BRAF-mutasjoner. I motsetning til cellegiftmedisiner "dreper" ikke disse medisinene kreftceller, men styrer heller veksten av en svulst ved å avbryte signalveien som fører til cellevekst og deling. Som sådan "kurerer" de ikke (vanligvis) kreft, men kan noen ganger kontrollere veksten av kreft i en betydelig periode.
Kombinert terapi
BRAF-hemmere brukes oftest sammen med medisiner som hemmer veksten av en svulst på andre punkter i signalveien (for eksempel MEK-hemmere).Interessant, tilsetning av en MEK-hemmer til en BRAF-hemmer er faktisk assosiert med færre bivirkninger enn å bruke en BRAF-hemmer alene. Kombinasjonen ser også ut til å fungere over lengre tid.
Trippel terapi
Med både melanom og tykktarmskreft har kombinasjon av en BRAF-hemmer og en MEK-hemmer med en annen medisin vist lovende i kliniske studier.
BRAF-hemmere
Det er nå tre BRAF-hemmere som er godkjent. Disse stoffene angriper direkte proteinet kodet for av det muterte BRAF-genet.
- Zelboraf (vemurafenib): Dette var det første legemidlet som ble godkjent i 2011 for BRAF V600E-mutasjoner
- Taflinar (dabrafenib): Taflinar ble godkjent (i kombinasjon med Mekinist) i 2013 for både V600 E- og V600K-mutasjoner
- Braftovi (encorafenib)
MEK-hemmere
- Mekinist (trametinib)
- Cotellic (cobimetinib)
- Mektovi (binimetinib)
Metastatisk melanom
Ved metastatisk melanom har bruk av en kombinasjon av en BRAF-hemmer og MEK-hemmer vært en "spillveksler" for mange mennesker. Blant de behandlede vil nesten to tredjedeler av personer med svulster som er funnet å være BRAF-positive svare. Nyere kombinasjoner (for eksempel kombinasjonen av Braftovi og Mektovi) kan fungere enda bedre eller gi lengre kontroll. Sammenlignet med den forrige gullstandarden (cellegiftmedikamentet dakarbazin), kan disse målrettede terapiene øke både progresjonsfri og total overlevelse.
Dessverre blir kreft nesten alltid motstandsdyktig mot disse medisinene etter en periode; vanligvis innen ett år.
Quandary
Det er for tiden et problem når det gjelder å velge den beste behandlingen for personer med metastatisk melanom med BRAF-mutasjoner. Målrettet terapi har stor sjanse for å jobbe, men kontrollerer bare sykdommen en stund. I motsetning til dette er immunterapi mindre sannsynlig å fungere, men i noen tilfeller kan den kontrollere sykdommen over lengre tid; noe referert til ikke som en kur, men en "holdbar respons.’
Målrettet terapi (BRAF pluss MEK-hemmere) for metastatisk melanom har høy responsrate, men varer i gjennomsnitt bare rundt et år. Immunterapi har lavere responsrate, men noen ganger en lengre varighet av handlingen.
Trippel terapi
Kliniske studier pågår evaluering av kombinasjonen av målrettet terapi (BRAF- og MEK-hemmere) med immunterapi-medisiner kjent som kontrollpunkthemmere (PD-1 og PD-L1-hemmere). Disse inkluderer noen lovende studier publisert i juni 2019 som antyder at kombinasjonen for i det minste noen mennesker kan gi lengre respons:
- En kombinasjon av Taflinar og Mekinist pluss Keytruda (pembrolizumab)
- En kombinasjon av Zelboraf og Cotellic pluss Tecentriq (atezolizumab)
Trinn III melanom
En kombinasjon av en BRAF-hemmer og MEK-hemmer kan også brukes hos personer med lokalt avansert melanom (som stadium IIIB og stadium IIIC) for å redusere risikoen for tilbakefall (adjuvant terapi).
Adjuvant terapi for melanomLungekreft
En kombinasjon av BRAF-hemmeren Taflinar og MEK-hemmeren Mekinist er godkjent for behandling av ikke-småcellet lungekreft med en BRAF V600E-mutasjon, med en responsrate på 64% i studier. Retningslinjer anbefaler også å unngå immunterapi førstelinje hos personer med BRAF-mutasjoner (Keytruda), selv om PD-L1-nivåene er høye siden personer med BRAF-mutasjoner synes mindre sannsynlig å svare.
Tykktarmskreft
Et stort antall ikke-arvelige tykktarmskreft har BRAF-mutasjoner, men studier med en kombinasjon av BRAF- og MEK-hemmere viste en lav responsrate (omtrent 5% med BRAF-hemming alene og 12% med kombinasjonen).
Tidligere ble det antatt at tilstedeværelsen av en BRAF-mutasjon kan gjøre at tykktarmskreft usannsynlig vil svare på en EGFR-hemmer, men dette ser ut til å avhenge av andre genetiske endringer i svulsten. Ved tykktarmskreft kan svulster som har en BRAF-mutasjon, men ikke en KRAS-mutasjon, ikke svare godt på EGFR-hemmere som cetuximab eller panitumumab).
BRAF + MEK + EGFR-hemmere
En studie fra 2019 viste at bruk av trippelbehandling med BRAF-hemmeren Mektovi, MEK-hemmeren Braftovi og EGFR-hemmeren Erbitux (cetuximab) resulterte i en høyere responsrate og betydelig lengre overlevelse blant personer med en BRAF V600E-mutasjon.
Motstand
Dessverre blir de fleste svulster resistente mot disse målrettede terapiene i tide. Forskning er på plass for å evaluere motstandsmutasjonene som utvikler seg med håp om at ytterligere mål kan identifiseres og behandles når motstand oppstår.
Et ord fra veldig bra
Vitenskapen rundt BRAF-mutasjoner er ung, men allerede godkjennelser er til stede som kan forlenge både levetid og livskvalitet for noen mennesker som har svulster med mutasjonene. Ikke bare tillater genomiske tester flere mennesker å få effektive behandlinger, men å gjøre dette er å fremme vår forståelse av kreftens naturlige historie; noe som er viktig ettersom nye terapier utvikles for å bekjempe sykdommen.
Siden vitenskapen utvikler seg så raskt, er det imidlertid vanskelig for noen lege å holde seg oppdatert på alle endringene med alle kreftformer. Å lære om sykdommen din, få en ny (eller tredje oppfatning), stille spørsmål ved potensielle kliniske forsøk og argumentere for deg selv er alt viktig for å få best mulig pleie for kreft.
Hvordan du kan tale for deg selv som kreftpasient