Hva er kjemoimmunoterapi?

Innhold

• Definisjon
• Begrunnelse og potensielle mekanismer
• Utfordringer: Doser, timing og mer
• Bivirkninger og risikoer
• Fordeler og eksempler

Kjemoimmunterapi betyr å kombinere cellegiftmedisiner med immunterapi for å behandle kreft. I tillegg til å kombinere to terapier for å angripe kreft på forskjellige måter, kan denne kombinasjonen noen ganger fungere bedre enn forventet hvis fordelene med de to terapiene bare ble lagt sammen (synergi).

Etter hvert som forskere lærer mer om immunforsvarets rolle i kreft, så vel som normale celler som omgir en svulst (vevsmikromiljøet), blir nye måter å håndtere selv de mest aggressive kreftformene på.

Utforsk begrunnelsen for å kombinere cellegift og immunterapi, eksempler på kreft som dette gjøres for øyeblikket, de potensielle risikoene og bivirkningene, og hva dette kan bety i fremtiden.

Definisjon

For å forstå de potensielle fordelene og risikoen ved kjemoimmunoterapi, er det nyttig å se på de to typer behandlingene hver for seg, og deretter se hvordan de kan samarbeide for å behandle kreft.

Cellegift

Kjemoterapi innebærer bruk av medisiner som direkte dreper kreftceller (de er cytotoksiske) ved å forstyrre prosessen med celledeling.

Siden behandlingen er designet for å drepe alle hurtigdelende celler, er bivirkninger som hårtap vanlige. Å kombinere forskjellige cellegiftmedisiner er allerede vanlig praksis (kombinasjons cellegift), og antas å hjelpe til med å løse det faktum at ikke alle celler i en svulst deler seg samtidig.

Mens vi ofte tenker på cellegift som bare å drepe kreftceller, kan imidlertid noen av disse stoffene fungere på en annen måte også. Det har blitt funnet at visse legemidler som Adriamycin (doxorubicin), Cytoxan (cyclophosphamide) og andre ikke bare dreper kreftceller, men aktiverer immunresponser som kan føre til ytterligere død av kreftceller (immunogen celledød).

At vårt eget immunsystem har evnen til å drepe kreftceller, antas å ligge til grunn for det uvanlige fenomenet som kalles spontan remisjon av kreft (når en veldokumentert kreft rett og slett forsvinner). Denne immunresponsen er faktisk grunnlaget for den nyere tilnærmingen til kreftbehandling som kalles immunterapi.

Immunterapi

Immunterapi tar en annen tilnærming enn cellegift, og gjør det ikke direkte drepe kreftceller. I stedet er disse behandlingene forenklet designet for å forbedre immunforsvarets evne til å bekjempe kreft.

Mange mennesker lurer på hvorfor immunforsvaret vårt ikke bekjemper kreftceller slik de, for eksempel, en bakterie. Immunsystemet (for eksempel T-celler), gjør har denne evnen, men kreft finner ofte måter å skjule seg for immunforsvaret; enten ved å forkle seg som normale celler ("å sette på seg en maske" for å si det sånn) eller ved å utskille stoffer som hemmer immunforsvaret i området av svulsten.

Hvem har mest sannsynlig fordel av immunterapi?

Immunterapi fungerer ved å "starte" immunforsvaret slik at det kan gjøre en bedre jobb med å bekjempe kreft. Dessverre, og selv om noen mennesker med avansert kreft har hatt dramatiske svar på disse stoffene (holdbare responser), fungerer de for tiden så bra på bare et mindretall av kreftpersoner.

Med noen svulster antas det at kreftcellene ikke ser unormale ut til å sette i gang en sterk immunrespons. Ofte mangler det imidlertid deler som gjør at disse stoffene kan fungere mest effektivt. For eksempel, for å montere en immunrespons mot kreft, må immunforsvaret tydelig "se" den kreften (antigener på overflaten av cellene). Det er her cellegift kommer inn i ligningen.

Kombinere cellegift og immunterapi

Som funnet med kombinasjons cellegift, har kombinasjon av mer enn én behandling, spesielt behandlinger som fungerer ved forskjellige mekanismer, fortjeneste. Men begrunnelsen for å kombinere disse terapiene sammen (for å komme til en pluss en tilsvarer to) er annerledes enn med kjemoimmunterapi.

I stedet er et hovedmål at kombinasjonen av de to terapiene vil resultere i synergi; en behandling vil forsterke effekten av den andre, og omvendt. Med andre ord kan målet tenkes å kombinere ett pluss ett for å få fire.

Det er absolutt viktig å merke seg at å legge til to behandlinger sammen kan også resultere i flere eller forskjellige bivirkninger.

Både cellegift og immunterapi er systemiske terapier, noe som betyr at de adresserer kreftceller hvor de måtte være i kroppen. Disse skiller seg fra "lokale behandlinger" som kirurgi, ekstern strålebehandling og andre som adresserer kreft der det oppstår, men ikke er langt fra den opprinnelige svulsten.

Begrunnelse og potensielle mekanismer

Å beskrive de potensielle fordelene med kjemoimmunoterapi krever gjennomgang av kreftbiologi. Selv om dette er utfordrende å forstå, kan det å vite formålet med behandlingen noen ganger være styrke i reisen. I det minste kan det noen ganger hjelpe folk bedre å takle bivirkninger, vel vitende om at det er rimelig sjanse for at en behandling vil adressere kreften.

Det er noen forskjellige måter cellegift kan forbedre effekten av immunterapi på.

"Immunogen celledød"

Som nevnt ovenfor, i tillegg til å direkte drepe celler (ved å stoppe celledeling, etc), kan cellegiftmedisiner øke immunforsvarets evne til å drepe kreftceller. Når kreftceller dør, blir de ikke bare ryddet opp av immunforsvaret, men de aktiverer immunforsvaret. Ikke all død av kreftceller resulterer i en aktivering av en immunrespons (immunogen celledød).

Når kreftceller dør etter bestemte metoder (for eksempel via noen cellegiftmedisiner og andre behandlinger), frigjør de kjemikalier (for eksempel noen cytokiner) som er viktige kreftjegere. Denne prosessen resulterer også i rekruttering og aktivering av naturlige drapsceller (NK-celler), celler som er aktive både i angrep på svulster og forbedrer overvåking av unormale celler. Fra en annen vinkel kan cellegift redusere antall celler i immunsystemet, regulatoriske T-celler (Tregs), som kan redusere immunresponsen.

Selv om det er komplisert, kan disse endringene betraktes som lik det som skjer med en vaksine. Død av kreftceller via cellegift er synonymt med antigenene injisert i en vaksine, og resulterer i en immunrespons som i stedet for å angripe en bakterie eller virus angriper kreftceller. I teorien skal denne responsen fortsette å virke lenge etter at behandlingen (cellegift) er fullført.

Andre metoder som evalueres for å gjøre tumorceller mer immunogene inkluderer fotodynamisk terapi, strålebehandling, hydrostatisk trykk og onkolytiske virus.

Tumormikromiljø

Vi pleier å tenke på kreft som en fremmed klump av celler som sitter alene i en region av kroppen, men dette er langt fra tilfelle. Tumormikromiljøet, eller de "normale" cellene i kroppen som ligger i nærheten av en svulst, spiller en veldig viktig rolle i vekst og spredning av kreft.

Denne effekten kan være positiv eller negativ. En negativ effekt kan høres overraskende ut, men vi har lært at kreft ikke fungerer alene, og ofte finner andre "normale" celler for å gjøre noe av det skitne arbeidet deres for dem. Normale celler rekrutteres til mange aktiviteter, for eksempel å hjelpe kreft med å etablere blodtilførsel (angiogenese) for å fortsette å vokse.

Utfordringer: Doser, timing og mer

Selv om det ser ut til at cellegift har stort potensiale for å forbedre effektiviteten av immunterapi i noen tilfeller, er vitenskapen fortsatt ung. Når du bruker cellegift, er det nødvendig å balansere effekten som legemidlene har på både tumorceller og forskjellige immunceller via dosering og tidsplan.

Dosering med cellegift

Konvensjonelt har tilnærmingen med cellegift vært å bruke maksimalt tolererte doser i et forsøk på å drepe så mange kreftceller som mulig før resistens utvikler seg. Dessverre, i veldig høye doser, kan cellegift føre til undertrykkelse av immunsystemet (myelosuppresjon). Siden aktivering av immunrespons er målet med kjemoimmunterapi, kan svært høye doser være kontraproduktive.

Samtidig kan en for lav dose cellegift også være ineffektiv ved å ikke gi nok "bevis" (antigener) av tumorceller for å stimulere immunforsvaret på riktig måte.

For de som har bekymringer på grunn av lavt antall hvite blodlegemer på cellegift (nøytropeni), kan en viss grad av immunsuppresjon faktisk være bra. Forbigående reduksjon i antall hvite blodlegemer på grunn av cellegift kan hjelpe ved å sende kroppen en melding som sier "fare", som kan føre til større frigjøring av kjemiske våpen (cytokiner), aktivering av kreftbekjempende T-celler og rekruttering av flere immunceller til en svulst.

Forskning pågår. Dette inkluderte tilnærminger som metronomisk cellegift for å se om disse kunne forbedre immunresponsen.

Timing

Tidspunkt for cellegift (hvor hyppig), i tillegg til at det gis i forhold til immunterapi, vil sannsynligvis også påvirke effektiviteten av kjemoimmunterapi.

Det er noen bevis for at cellegift kan være mer effektivt (i det minste i noen tilfeller) når T-celler allerede angriper en svulst (sekundær til immunterapi). Dette kan på en måte også bidra til å "rydde opp" kreftceller som er igjen etter at immunforsvaret gjør jobben sin. I tillegg er det antatt at denne timingen kan forhindre økningen i immunsuppressive celler (T-regulerende celler osv.) Som ofte oppstår etter at immunsystemet er stimulert av immunterapi.

Videre forbedrende svar på immunterapi

I tillegg til cellegift, ser forskere på andre potensielle metoder for å gjøre tumorceller mer gjenkjennelige av immunsystemet (for å øke immunogenisiteten). Noen av disse inkluderer fotodynamisk terapi, strålebehandling, hydrostatisk trykk og onkolytiske virus.

Bivirkninger og risikoer

Hver gang mer enn én behandling brukes, øker risikoen for bivirkninger og bivirkninger. I tillegg, hvis det oppstår en reaksjon med en kombinasjon av medisiner, kan det noen ganger være vanskelig å isolere hvilket legemiddel som er ansvarlig.

Bivirkningene av cellegift er velkjente og kan omfatte immunsuppresjon, kvalme, hårtap og mer.

Bivirkningene av kontrollpunkthemmere er ofte mye forskjellige, og er lettere å forstå ved å se på mekanismen bak disse stoffene. Ved å stimulere immunforsvaret kan disse stoffene til en viss grad tippe kroppen i retning av autoimmun sykdom. De vanligste symptomene er de som ender med "itis" som refererer til betennelse, som lungebetennelse.

Heldigvis har kombinasjonen av disse to klassene medikamenter blitt tolerert ganske godt i flere kliniske studier til dags dato.

Fordeler og eksempler

Kjemoimmunoterapi blir nå brukt - både via godkjente terapier og i kliniske studier - for en rekke forskjellige typer kreft. Vi vil bare diskutere noen få av disse her, men det er sannsynlig at det vil bli utviklet flere studier i nær fremtid for kreft som ennå ikke har blitt kontaktet med denne kombinasjonen.

Lungekreft

Den første kombinasjonen av førstelinjemedisin og immunterapi for ikke-småcellet lungekreft (spesielt lungeadenokarsinom) ble godkjent i 2017. Studien som førte til godkjenning, brukte en kombinasjon av immunterapimedisinen (en type kontrollpunkthemmer) Keytruda (pembrolizumab) med de to cellegiftmedisinene Paraplatin (carboplatin) og Alimta (premetrexed), for å vise at kombinasjonen både var trygg og mer effektiv enn cellegift alene.

Siden den gang har andre kombinasjoner blitt brukt, og det er flere kliniske studier på plass som ser på kombinasjonen.

For personer som får immunterapi enten med eller uten cellegift, er det viktig å være klar over fenomenene pseudoprogresjon. I motsetning til hva man ser med cellegift, er ikke tidlige responser på immunterapi så dramatiske (det tar mer tid å få immunforsvaret til å bekjempe kreft). Bildebehandlingstester (for eksempel CT-skanning) kan også se "verre ut" tidlig, selv om en svulst reagerer. Når immunceller omgir og infiltrerer en svulst, kan det få svulsten til å se større ut ved en skanning, noe referert til som pseudoprogresjon. Selv om svulsten virker større, kan den faktisk være mindre.

Av interesse er at strålebehandling, spesielt SBRT (stereotaktisk kroppsstrålebehandling) for å behandle metastaser, også har vist seg å øke effektiviteten av immunterapi for noen mennesker. Via noe som er myntet den "abscopale effekten", kan stråling gitt til et område av kroppen noen ganger stimulere immunforsvaret slik at behandlingen resulterer i reduksjon av en svulst i en annen region av kroppen vekk fra stedet for stråling. </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s>

Den abscopale effekten i kreft

Brystkreft

Til tross for noen ganger dramatiske responser på immunterapi med noen solide svulster (som lungekreft og melanom), har resultatene av studier med immunterapi hos personer med brystkreft vært skuffende. I motsetning til noen svulster har brystkreft ofte en "lavere mutasjonsbyrde", noe som betyr at de ser mindre unormale ut for immunforsvaret.

I en setting har kombinasjon av immunterapi med cellegift imidlertid vært ganske effektiv, spesielt med avansert trippel-negativ brystkreft. En studie fra 2018 sammenlignet effektiviteten av Tecentriq (atezolizumab) og cellegiftmedisinen Abraxane (nab-paclitaxel), med cellegift alene. Den totale medianoverlevelsen var 25,0 måneder for gruppen som også fikk immunterapi (et kontrollpunkt) hemmer) sammenlignet med 15,5 i cellegiftgruppen alene.

Forskning pågår etter måter å "vekke" immunforsvaret hos mennesker som ikke reagerer på immunterapi, og noen bevis tyder på at cellegift kan ha en rolle i fremtiden.

Immunterapi for brystkreft

Lymfom

Kombinasjoner av kreftbehandlinger har lenge vært brukt til å behandle forskjellige typer lymfom, og i 2019 ble det første cellegiftregimet for personer med tilbakefall diffust stort B-celle lymfom godkjent. Legemidlet, PolivyPolivy (polatuzumab vedotin-piiq), i kombinasjon med cellegiftmedikamentet Bendeka (bendamustin) og en rituximab-medisinering avanserte behandlingen av denne utfordrende sykdommen ytterligere.

Andre kreftformer

Kombinasjoner av immunterapi (kontrollhemmere så vel som andre typer) og cellegift blir evaluert for mange forskjellige typer kreft. Per juni 2019 var det mer enn 170 kliniske studier som undersøkte kontrollpunkthemmere og cellegift (kjemoimmunterapi) i forskjellige typer kreft.

Et ord fra veldig bra

Kombinasjonen av immunterapi og cellegift (kjemoimmunoterapi) for å behandle kreft er et spennende fremskritt i valg for minst noen mennesker med kreft. Disse nyere behandlingsmetodene skiller seg fra tidligere (myntet "skråstrek, gift, brenn" av noen), og bruker kunnskap om kreftbiologi i stedet for prøving og feiling som grunnlag. Denne presisjonsmedisinen kan ikke bare føre til mer effektive behandlinger, men med færre bivirkninger. Det er fortsatt mange ubesvarte spørsmål, men mange kliniske studier er for tiden på plass som lover å gi mer innsikt i nær fremtid.

Vil kreft noen gang bli kurert?