Ikke-BRCA eggstokkreft

Innhold

• Grunnleggende
• Arvelig eggstokkreft
• Ikke-BRCA-mutasjoner assosiert med eggstokkreft
• Implikasjoner av behandling av genmutasjoner fra BRCA og ikke-BRCA
• Genetisk testing og rådgivning

Ikke-BRCA eggstokkreft, eller eggstokkreft som forekommer hos kvinner som ikke bærer en BRCA-mutasjon, kan fortsatt være arvelig eller familiær. Det antas at av de rundt 20% av eggstokkreftene som er arvelige, er bare noen relatert til BRCA-genmutasjoner. Testing (DNA-sekvensering) for å lete etter andre mutasjoner er viktig, da behandlinger som brukes til personer med BRCA-mutasjoner også kan fungere for kvinner med disse andre mutasjonene. Disse behandlingene inkluderer poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) -hemmere.

Å være klar over tilstedeværelsen av genmutasjoner (både BRCA og ikke-BRCA) som øker risikoen for eggstokkreft, kan også være nyttig for kvinner som ikke har sykdommen, så de har muligheten til primær eller sekundær forebygging. Noen forskere mener det faktisk alle kvinner bør testes og at det er kostnadseffektivt - selv for de som ikke har en familiehistorie av eggstokkreft eller brystkreft.

Vi vil se på noen av de ikke-BRCA genmutasjonene som er assosiert med eggstokkreft, hvor vanlige de er, hvor mye de øker risikoen (når kjent), og nøyaktig hvordan det å være bærer av en av disse genendringene øker risikoen.

Definere vilkår

Når du diskuterer familiær eggstokkreft og / eller brystkreft, er det viktig å definere noen få begreper. Uttrykket "sporadisk" eggstokkreft refererer til kreft som ikke anses å være arvelig.

Arvelig eller familiær eggstokkreft, derimot, refererer til eggstokkreft som forekommer hos en kvinne som har en genetisk disposisjon. Dette betyr ikke alltid at en spesifikk genmutasjon kan bli funnet. Det er sannsynlig at det er mange genendringer eller kombinasjoner av gener som påvirker risikoen som gjenstår å bli oppdaget. Hvis en person har en sterk familiehistorie av eggstokkreft (og / eller brystkreft), kan kreft betraktes som familiær selv om en spesifikk mutasjon ikke kan identifiseres.

Det er også viktig å merke seg på forhånd at forskjellige genmutasjoner (eller endringer) utgjør forskjellige risikoer. Noen mutasjoner kan øke risikoen betydelig, mens andre bare øker risikoen. Dette er referert til som "penetrans."

Et annet forvirrende begrep du kan komme over er "villtype BRCA" eller andre "villtype" gener. Dette refererer ganske enkelt til gener som ikke bærer den spesielle svulsten.

Det finnes også forskjellige typer genetisk testing, men det er spesielt viktig å påpeke at genetisk testing hjemme ikke er tilstrekkelig for å utelukke genmutasjoner som øker risikoen for eggstokkene eller brystkreft.

Grunnleggende

Ovariecancer forekommer hos omtrent en av 75 kvinner; kvinner har en livstidsrisiko for å utvikle sykdommen på 1,6%. Når vi snakker om eggstokkreft, er det viktig å merke seg at dette inkluderer eggstokkreft, egglederkreft og primær peritoneal kreft, og faktisk antas det at de fleste epiteliale eggstokkreftene stammer fra egglederne.

Det finnes også forskjellige typer eggstokkreft, og den spesielle typen svulst kan være viktig når man vurderer genetisk risiko:

• Epiteliale ovarietumorer: Disse utgjør 85% til 90% av kreft i eggstokkene, og blir videre brutt ned i slimhinne (vanligste), endometroid og serøse svulster.
• Stromale svulster: Disse svulstene kan være godartede eller ondartede og forekomme i vevet som støtter eggstokkene. Eksempler inkluderer Sertoli-Leydig svulster og granulosa celle svulster.
• Kjønnscelletumorer: Disse svulstene utgjør bare 3% av eggstokkreft, men er den vanligste typen som finnes hos barn og unge kvinner. Eksempler inkluderer umodne teratomer, dysgerminomer og endodermale sinustumorer.
• Småcellet kreft i eggstokken: Denne sjeldne svulsten er ansvarlig for bare rundt 1 av 1000 kreft i eggstokkene.

De fleste av mutasjonene diskutert nedenfor er assosiert med epitelial eggstokkreft, selv om noen, for eksempel STK11-mutasjoner, kan være assosiert med stromale svulster.

Betydning

Ovariecancer har blitt betegnet som "stille morder", da det ofte er i avanserte stadier før symptomene blir tydelige og det blir diagnostisert. Det er for tiden den femte vanligste årsaken til kreftrelaterte dødsfall hos kvinner

Prosent av eggstokkreft som regnes som arvelig

Den nøyaktige prosentandelen av eggstokkreft som anses som arvelig varierer etter studie med et område på 5% til 20%. Det ser imidlertid ut til at den øvre enden av dette området (20% eller enda mer) kan være mest nøyaktig, og dette kan øke ytterligere i fremtiden ettersom ytterligere fremskritt blir gjort. Prosentandelen av eggstokkreft som anses å være arvelig varierer også med geografi.

Av arvelige eggstokkreft varierer antallet på grunn av BRCA-mutasjoner alene også etter studie.

Studerer genetisk predisposisjon for eggstokkreft

Som nevnt er det mange ukjente med hensyn til den nøyaktige hyppigheten av genmutasjoner i eggstokkreft, og det er mange grunner til dette. Evnen til å se på hele genomet (heleksomsekvensering) er bare nylig. I tillegg er ikke alle testet for mutasjoner.

Hvordan eggstokkreft utvikler seg

Eggstokkreft begynner når en serie genmutasjoner gir opphav til en celle (en kreftcelle) som vokser utenom kontrollen. Dette inkluderer vanligvis mutasjoner i både onkogener, gener som koder for proteiner som styrer celleveksten, og tumorundertrykkende gener, gener som koder for proteiner som reparerer skadet DNA eller blir kvitt unormale celler som ikke kan repareres (så cellen fortsetter ikke å overleve og blir en kreftcelle).

Kreftceller vs. normale celler: Hvordan er de forskjellige?

Somatic vs Germline Mutations

Å skille mellom somatiske (ervervede) og kimlinje (arvelige) mutasjoner er veldig viktig, spesielt med fremveksten av målrettede terapier for eggstokkreft.

Germline (arvelige) mutasjoner

Germline mutasjoner er arvelige og kan overføres fra en forelder til hans eller hennes avkom. De er til stede i hver celle i kroppen. Disse genmutasjonene kan være enten autosomal dominant (for eksempel BRCA) eller autosomal recessiv. Med autosomaldominerende gener, trenger bare ett gen å bli mutert for å øke risikoen for kreft.

Genmutasjoner i seg selv gjør det ikke årsaken kreft, men heller øke risikoen eller gi en genetisk disposisjon. Dette er lettere å forstå ved å merke seg at mange av disse mutasjonene forekommer i tumorundertrykkende gener. Når proteinene som produseres av disse genene ikke fungerer som de skal, det vil si ikke reparerer eller eliminerer skadede celler, kan cellene utvikle seg til kreftceller. I dette tilfellet sjanse for å utvikle kreft er høyere.

Arvelige kreftgener gjør det ikke direkte årsaken kreft. Det som er arvet er disposisjon for å utvikle seg kreft.

Ikke all genetisk risiko er sannsynligvis relatert til spesifikke genmutasjoner eller -endringer. En kombinasjon av gener eller interaksjoner mellom forskjellige vanlige gener kan også føre til større risiko. Studier kjent som genom-brede foreningsstudier har identifisert loci assosiert med eggstokkreft.

Somatiske (ervervede) mutasjoner

Mest mutasjoner involvert i eggstokkreft (i det minste i henhold til gjeldende tanke) forekommer etter fødselen (somatiske mutasjoner), eller i det minste etter unnfangelsen. Disse mutasjonene er de du ofte hører om når noen har testet på svulsten for å avgjøre om en målrettet terapi kan være effektiv for kreft.

Dette er forenklet, og kimlinjemutasjoner kan påvirke behandlingen, et fokus i denne artikkelen.

Arvelig (kimlinje) mot ervervet (somatiske) genmutasjoner i kreft

Arvelig eggstokkreft

Ikke alle som har arvelig eggstokkreft har en kjent mutasjon eller til og med en familiehistorie av sykdommen. Eggstokkreft kan lett være arvelig hvis ingen i familien har hatt eggstokkreft eller brystkreft, og mutasjoner blir ofte funnet når de ikke forventes. Når det er sagt, er det mer sannsynlig at noen kvinner har arvelig eggstokkreft enn andre.

Sjanse for at en eggstokkreft er arvelig

En eggstokkreft er mer sannsynlig å være arvelig når:

• Epitelial eggstokkreft er diagnostisert hos en yngre kvinne
• En kvinne har en familiehistorie av eggstokkreft, bryst eller tykktarmskreft

Arvelig bryst og eggstokkreft

Eggstokkreft og brystkreft er ofte knyttet sammen under overskriften "arvelig bryst- og eggstokkreft." Mens mange arvelige mutasjoner øker risikoen for begge deler, kan de gjøre det i ulik grad. Og noen mutasjoner knyttet til eggstokkreft er ikke forbundet med brystkreft, og omvendt.

Noen mutasjoner knyttet til eggstokkreft som ikke ser ut til å øke risikoen for brystkreft inkluderer de i RAD51C, RAD51D, BRIP1, MSH2 og PMS2.

BARD1-mutasjoner er assosiert med brystkreft, men syntes ikke å være assosiert med eggstokkreft, i det minste i en studie.

Ikke-BRCA genmutasjoner som øker risikoen for brystkreft

Definere penetrasjon

Ikke alle genmutasjoner eller -endringer forbundet med eggstokkreft gir samme risiko. Risikoen knyttet til mutasjonen, eller penetrans, er lettere å forstå ved å snakke om BRCA-mutasjoner. BRCA-mutasjoner anses å ha høy penetrasjon, noe som betyr at tilstedeværelsen av mutasjonen er assosiert med en betydelig økning i risiko. Å ha en BRCA1-mutasjon er assosiert med en livstidsrisiko for å utvikle eggstokkreft på 40% til 60%, mens den som er forbundet med BRCA2-mutasjoner er 20% til 35%. Noen mutasjoner øker bare risikoen i liten grad, for eksempel en levetidsrisiko på 4%.

Gjennomtrengning med spesiell mutasjon er viktig når det gjelder forebyggende behandlinger. En forebyggende salpingo-ooforektomi (fjerning av eggstokkene og egglederne) kan være et godt alternativ når det er høy risiko for utvikling av kreft (for eksempel med BRCA1-mutasjoner). I motsetning til dette, hvis en mutasjon bare dobler risikoen for eggstokkreft (dobbelt så høy som gjennomsnittlig forekomst på 1,6%), kan risikoen knyttet til kirurgi (og mangel på østrogen hos unge voksne) lett oppveie den potensielle fordelen.

Ikke-BRCA-mutasjoner assosiert med eggstokkreft

Ikke-BRCA-mutasjoner er veldig viktige i eggstokkreft, da en kvinne som bærer en av disse mutasjonene kan ha større risiko for å utvikle sykdommen enn en som har en sterk familiehistorie av eggstokkreft. Hos kvinner som allerede har eggstokkreft, kan det å vite at en av disse mutasjonene er til stede påvirke behandlingsvalg.

Forekomst av ikke-BRCA genmutasjoner i eggstokkreft

Vitenskapen er fortsatt ung, men forskere har funnet at mutasjoner i 11 gener er assosiert med en betydelig økt risiko for eggstokkreft. Disse inkluderer:

• Minibank ELLER 1,69
• BRCA1
• BRCA2
• BRIP1
• MLH1
• MSH6
• NBN
• RAD51C
• RAD51D
• STK11: risiko 40 ganger ELLER 41,9
• (Det var en litt økt risiko forbundet med PALB2-mutasjoner, men dette trenger ytterligere studier)

Risikoen for å utvikle eggstokkreft hvis du har en av disse mutasjonene (penetrasjon) er høyest med STK11-mutasjoner (risiko 41,9 ganger gjennomsnittet), og lavest med ATM-mutasjoner (selv om ATM-mutasjoner er relativt vanlige).

Lynch syndrom

Noen av disse er Lynch-syndromets følsomhetsgener, inkludert mutasjoner i MLH1, MSH2 (vanligst med eggstokkreft) og MSH6. Samlet sett antas Lynch syndrom å utgjøre 10% til 15% av arvelig eggstokkreft.

MSH6

Mutasjoner i MSH6 regnes som mutasjoner med moderat risiko, og er sterkere assosiert med eggstokkreft enn brystkreft. Risikoen med eggstokkreft var 4,16 ganger normal, og mutasjonen var assosiert med diagnosen epitelial eggstokkreft i ung alder. (Det var også assosiert med tidlig begynnende invasiv lobulær brystkreft).

Minibank

ATM-genmutasjoner er relativt vanlige, og blir funnet hos omtrent 1 av 200 personer, og ser ut til å øke risikoen for eggstokkreft omtrent 2,85 ganger. ATM-mutasjoner er også forbundet med økt risiko for brystkreft. Hyppigheten av disse mutasjonene er et eksempel som har fått noen forskere til å anbefale screening av alle kvinner, ettersom mange mennesker som bærer mutasjonen (og har risiko for eggstokkreft) ikke har en familiehistorie av sykdommen.

RAD51C og RAD51D

RAD51C- og RAD51D-mutasjoner er uvanlige, og den eksakte økningen i risiko kunne ikke bestemmes i JAMA-studien.

BRIP1

BRIP1 er et tumorundertrykkende gen, og mutasjoner i BRIP1 antas å være til stede hos omtrent 1 av 2000 kvinner. Det er assosiert med tidlig brystkreft, men funn med eggstokkreft er blandet. I penetrasjonsstudien var risikoen for eggstokkreft 2,6 ganger gjennomsnittet.

TP53

Li-Fraumeni syndrom er et sjeldent syndrom relatert til en kimlinjemutasjon i TP53. Det er assosiert med eggstokkreft i tidlig alder med 18,5 ganger økt risiko, så vel som mange andre kreftformer.

STK11

Som nevnt var STK11-mutasjoner assosiert med høyest risiko. I tillegg til epitelial eggstokkreft, kan disse mutasjonene også øke risikoen for stromale svulster.

Implikasjoner av behandling av genmutasjoner fra BRCA og ikke-BRCA

For de som har eggstokkreft, kan det å bestemme om enten en BRCA- eller ikke-BRCA-genmutasjon er til stede, påvirke behandling av eggstokkreft, da svulster som huser disse mutasjonene, kan oppføre seg annerledes.

For eksempel synes PARP-hemmere (hvorav tre nå er godkjent for eggstokkreft hos kvinner med BRCA-mutasjoner) å være spesielt effektive når en BRCA-mutasjon (og sannsynligvis flere av de andre) er til stede. I tillegg har kvinner som har BRCA-genmutasjoner en tendens til å reagere bedre på platinabasert cellegift og kan ha færre bivirkninger.

Hvorfor eggstokkreft som har arvelige mutasjoner, reagerer annerledes på behandlingen

De fleste av de ikke-BRCA-mutasjonene assosiert med eggstokkreft finnes i tumorundertrykkelsesgener. I likhet med proteiner kodet av BRCA-gener, resulterer proteinene som produseres av disse genene ofte i celler som ikke klarer å reparere DNA-en deres. Dette kan absolutt påvirke risikoen for å utvikle eggstokkreft, men også behandling.

PARP-hemmere

Proteiner kjent som poly (ADP-ribose) polymeraser (PARP) brukes av celler i prosessen med å reparere DNA. I svulster som har mutasjoner i tumorundertrykkelsesgener (DNA-reparasjonsgener) som BRCA, resulterer inhibering av PARP i foretrukket død av kreftceller ved å eliminere to metoder for reparasjon.

(BRCA-mutasjoner resulterer i at celler ikke klarer å reparere dobbeltstrengede brudd i DNA, og PARP-hemmere lar celler ikke kunne reparere enkeltstrengede brudd.)

PARP-hemmere som for tiden er godkjent for eggstokkreft hos kvinner med BRCA-mutasjoner inkluderer:

• Lynparza (laparib)
• Zejula (niraparib)
• Rubraca (rucaparib)

Genetisk testing og rådgivning

Genetisk testing, så vel som genetisk rådgivning for de som ikke har en tilsynelatende mutasjon, er viktig både i behandling og forebygging av eggstokkreft.

Årsaker til å teste kvinner med eggstokkreft

Hver kvinne som har fått diagnosen eggstokkreft, bør ha det multigen testing-testing for å lete etter BRCA- og ikke-BRCA-mutasjoner. Dette inkluderer både kvinner med og uten familiehistorie, da bare de som har familiehistorie, vil savne halvparten av kvinnene som bærer disse mutasjonene. Neste generasjons sekvensering har falt betydelig i pris, og i motsetning til troen på at kunnskap om en mutasjon kan redusere livskvaliteten, ser det ikke ut til å være tilfelle.

Grunner til å inkludere:

• For å veilede behandlingen: Å vite mutasjoner indikerer ikke bare hvem som kan reagere på PARP-hemmere, men forutsier følsomhet for noen cellegiftmedisiner.
• For å komme familiemedlemmer til gode: Hvis du har en arvelig mutasjon, kan du informere andre familiemedlemmer slik at de kan vurdere alternativer for primær eller sekundær (screening) forebygging.
• For å vurdere risikoen for andre kreftformer: Noen mutasjoner øker risikoen for ikke bare eggstokkreft, men andre. For eksempel er BRCA2-genmutasjoner ikke bare forbundet med eggstokkreft, men brystkreft, kreft i bukspyttkjertelen, prostatakreft og andre. Det er ikke uvanlig at folk utvikler en andre primær kreft (en andre, ikke-relatert kreft), og i noen tilfeller er det mer sannsynlig at folk dør av en andre primær enn den opprinnelige diagnosen.

Tidligere ble bare kvinner med en familiehistorie av eggstokkreft henvist til testing, men det ser ut til at dette ville savne over 40% av kvinnene med BRCA-mutasjoner alene.

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) sier at hver kvinne (uavhengig av familiehistorie) som har blitt diagnostisert med epitelial eggstokkreft, egglederkreft eller primær peritoneal kreft, bør få genetisk rådgivning og vurdere BRCA-testing. Basert på nylige funn, er det sannsynlig at dette også skal omfatte testing for andre mutasjoner knyttet til eggstokkreft.

Screening Alle er kostnadseffektive og sparer liv

Ikke bare bør alle som har blitt diagnostisert med eggstokkreft bli screenet, men det har nylig blitt funnet å være kostnadseffektivt å skjerme alle kvinner, inkludert de som ikke har noen familiehistorie av kreft. Screening av alle (populasjonstesting) over 30 år for mutasjoner i BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1 og PALB2 alene ville ikke bare redusere kostnadene i et anstrengt helsevesen, ifølge denne studien, men ville forhindre tusenvis av eggstokkene og brystkreft i USA

Kreftrisiko: Kjenn din genetiske tegning

Primær og sekundær forebygging hos overlevende fra eggstokkreft

For de som har eggstokkreft, kan det å finne tilstedeværelsen av en mutasjon (BRCA eller ikke-BRCA) påvirke screening for andre kreftformer som brystkreft. Det er retningslinjer på plass som du kan diskutere med legen din.

Et ord fra veldig bra

Genetisk testing for ikke-BRCA-genmutasjoner i tillegg til BRCA-mutasjoner bør vurderes for alle sammen med eggstokkreft. Resultatene påvirker ikke bare de nåværende behandlingsalternativene dine, men kan gi veiledning i tiltak for å redusere risikoen for andre kreftformer forbundet med mutasjonen. I tillegg kan testing gi familiemedlemmene viktig informasjon som til slutt kan redusere risikoen for å utvikle kreft selv (eller i det minste finne kreften i de tidligere stadiene).

Det er mye å lære, og vitenskapen rundt mutasjoner som ikke er BRCA, er fortsatt i begynnelsen. Hvis du lærer at du har en av disse mutasjonene, er det viktig å finne en lege som er kunnskapsrik og har erfaring med pasienter med din spesielle mutasjon. Å lete etter andre som har din mutasjon i kreftsamfunn på nettet, kan ikke bare gi deg støtte (det er ingenting som å snakke med noen som har "vært der"), men er ofte en utmerket måte å holde seg oppdatert på den nyeste forskningen. Siden standarder ikke er på plass som med BRCA-mutasjoner, kan det være lurt å vurdere kliniske studier. Viktigst, vær din egen talsmann i kreftomsorgen og still nok spørsmål til at du er fornøyd med at du er på rett kurs.

Hvordan du kan tale for deg selv som kreftpasient

• Dele
• Vend
• E-post
• Tekst