Innhold
Pseudoprogresjon av kreft, eller den tilsynelatende forverringen av kreft når den faktisk forbedrer seg, er et relativt nytt konsept innen kreftbehandling. Med unntak av en type hjernekreft, var det ikke før introduksjonen av medisiner mot immunterapi som kontrollpunkthemmere at det ble relativt vanlig å se svulster øke i størrelse på bildestudier i utgangspunktet, bare for å redusere i størrelse (eller antall metastaser. ) senere.Pseudoprogresjon er viktig å forstå og håndtere riktig, da det må skilles fra ekte progresjon. Med sann progresjon vil fortsatte kontrollpunktsinhibitorer fortsette en behandling som ikke er effektiv. Men det er viktig å fortsette kontrollhemmere med pseudoprogresjon, ettersom svulstene til slutt vil reagere på disse stoffene, noen ganger med dramatiske og holdbare responser (varig forbedring av kreften).
Oversikt
Innføringen av immunterapi-medisiner har vært en veksler i kreftbehandling, men har ført med seg konsepter som ikke er sett (i det minste ikke ofte) med tidligere behandlingsalternativer. Noen av disse inkluderer:
- Holdbare svar: En "holdbar respons" er et begrep som refererer til et svar på behandling som er langvarig. En rekke mennesker (men fremdeles et mindretall) med svært avanserte kreftformer har sett svulstene sine godt kontrollert og noen ganger forsvinner helt uten bevis for retur. Og med kontrollhemmere, i motsetning til behandlinger som cellegift, kan behandlingen fortsette å virke selv etter at medisinen er avsluttet. Det har til og med vært snakk om at noen mennesker som behandles med disse stoffene, kan bli kurert av kreft i fase 4. Dette er ikke overraskende; det har vært sjeldne tilfeller av spontan remisjon av kreft, og mekanismen ser ut til å være lik den for immunterapi.
- Hyperprogresjon: Hos en liten prosentandel av mennesker har mottak av kontrollhemmere resultert i veldig rask vekst av kreft, raskere enn forventet hvis kreften hadde utviklet seg i sitt eget tempo.
- Pseudoprogresjon: Pseudoprogresjon av kreft refererer til en økning i størrelsen på en svulst eller antall metastaser på bildebehandlingstester, det vil si ikke på grunn av kreftens vekst eller spredning.
Dessverre, selv om det er tester som kan bidra til å forutsi hvem som best vil reagere på disse stoffene, er det ikke noen objektive måter på dette tidspunktet å forutsi hvem som kan utvikle hyperprogresjon eller pseudoprogresjon.
Definisjoner av Pseudoprogression
Det er ikke en allment akseptert definisjon av pseudoprogresjon, og den presise definisjonen varierer mellom studiene.
I en studie fra 2019 som så på personer med ikke-småcellet lungekreft, ble pseudoprogresjon diagnostisert hvis responskriterier i faste tumorer (RECIST) -definerte respons oppstod etter en RECIST-definert progresjon, med en reduksjon i den største diameteren av målrettede lesjoner ved minst 30% fra tidspunktet for bestemmelse av progresjon (ikke fra baseline).
I en 2018-studie på mennesker med metastatisk melanom ble pseudoprogresjon definert som en økning i tumorbelastning på bildebehandling på 25% eller mer i uke 12, som ikke ble bekreftet som progressiv sykdom i senere bildebehandlingsstudier.
Mekanisme
Pseudoprogresjon kan oppstå på grunn av mer enn en mekanisme:
Immuninfiltrasjon
Det antas at pseudoprogresjon ofte skyldes immunceller som infiltrerer og omgir en svulst som respons på medisiner mot immunterapi. Mens størrelsen på en svulst kan se ut til å øke i størrelse på bildebehandlingstester, kan den tilsynelatende økningen skyldes at bildebehandlingstester oppdager både svulsten og omkringliggende immunceller. På biopsiprøver tatt under pseudoprogresjon, kan den faktiske størrelsen på svulsten faktisk ha redusert betydelig.
Når nye metastaser blir sett på bildebehandling med pseudoprogresjon, antas det at små metastaser (mikrometastaser) allerede var tilstede før immunterapi ble startet, men på grunn av de omkringliggende immuncellene er de nå store nok til å bli sett på bildestudier.
Selv om dette konseptet er forvirrende, har vi sett hvordan immunceller kan forårsake en "masse" i en annen setting tidligere. De forstørrede lymfeknuter eller "hovne kjertler" ofte funnet med virusinfeksjoner eller strep hals er relatert til akkumulering av immunceller i nodene.
Konseptet med pseudoprogresjon kan være utfordrende å forstå, da det krever at vi tenker på svulster på en ny måte. Tidligere fokuserte de fleste diskusjoner om kreft på svulsten alene. På det nåværende tidspunkt lærer vi at svulst mikromiljø-de "normale" cellene i området rundt en svulst-spiller en veldig viktig rolle i både svulstvekst og respons på behandlingen. Det er dette svulstens mikromiljø som sannsynligvis er ansvarlig for funnene som er sett med pseudoprogresjon i det minste noen tilfeller.
Forsinket respons
Å forstå hvordan immunterapi medikamenter (kontrollpunkthemmere) fungerer sammenlignet med andre kreftbehandlinger, er også nyttig når man ser på responsen på disse stoffene. Behandlinger som cellegift og stråling fører til at kreftceller dør nesten umiddelbart med behandling, og en respons kan sees raskt. Siden kontrollpunktsinhibitorer i hovedsak tar bremsene av kroppens eget immunsystem, kan det ta lengre tid før disse behandlingene fungerer. Når immuncellene er i stand til å gjenkjenne kreftceller, må de formere seg så vel som å reise for å infiltrere en svulst før de forårsaker død av kreftceller. I løpet av denne tiden kan en svulst fortsette å vokse (forsinket respons) før den reagerer på stoffet.
Kontrollhemmere og pseudoprogresjon
Pseudoprogresjon relatert til immunterapi ble først observert hos personer med metastatisk melanom som ble behandlet med kontrollpunktinhibitoren Yervoy (ipilimumab). Siden den gang har fenomenet også blitt sett med andre legemidler i denne kategorien. Det er tre underkategorier av kontrollpunkthemmere som for tiden er FDA-godkjent for behandling av kreft (men med forskjellige indikasjoner).
PD-1-hemmere:
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumab)
- Libtayo (cemiplimab)
PD-L1-hemmere:
- Tecentriq (atezolizumab)
- Imfinzi (durvalumab)
- Bavencio (avelumab)
CTLA-4-hemmer:
- Yervoy (ipilimumab)
Glioblastom (hjernekreft) og pseudoprogresjon
Mens denne artikkelen fokuserer på kontrollpunkthemmere og pseudoprogresjon, har den blitt sett i noen tid med glioblastom (en type hjernekreft), og enda mer med nyere behandlinger. Personer med glioblastom behandlet med kombinasjonen av cellegift Temodor (temozolomid) og stråling har høy forekomst av pseudoprogresjon. Dette skiller seg fra pseudoprogresjonen som er diskutert nedenfor ved at tester som perfusjons-MR kan brukes til å skille pseudoprogresjon fra sann progresjon.
Målrettede terapier og pseudoprogresjon
En økning i størrelsen på svulster etterfulgt av stabilisering har også blitt sett med målrettede terapimedisiner kjent som tyrosinkinasehemmere. Faktisk er dette grunnen til at disse stoffene noen ganger fortsetter, selv om kreft ser ut til å utvikle seg i bildestudier. Kjemoterapi er vanligvis celledrapende medisiner som blir gitt til kreftpasienter med den hensikt å drepe mest kreftceller, men uunngåelig drepe også noen normale celler. Målrettede terapier er mer spesifikke ved at de er designet for å treffe et bestemt protein - vanligvis som følge av en mutasjon - av kreftcellen og derfor drepe de dårlige cellene på en mer rettet måte. Til slutt frigjør immunterapi kroppens egne forsvarsceller for å bekjempe kreft, i de fleste tilfeller også på en mer spesifikk måte.
Kreft som det er dokumentert Pseudoprogresjon for
Pseudoprogresjon er sett med en rekke forskjellige kreftformer behandlet med kontrollpunkthemmere, inkludert:
- Melanom
- Ikke-småcellet lungekreft
- Hodgkins lymfom
- Blærekreft (urotelial karsinom)
- Nyrekreft (nyrecellekarsinom)
Forekomst
Forekomsten av pseudoprogresjon er noe vanskelig å definere da det ikke er noen allment akseptert definisjon og tiltak varierer mellom studiene. Forekomsten ser også ut til å variere mellom forskjellige krefttyper.Hva som er mer sikkert, er at det sannsynligvis både forekomsten av pseudoprogresjon og vår forståelse av fenomenet vil øke etter hvert som disse stoffene blir oftere brukt.
Melanom
Forekomsten av pseudoprogresjon ved immunterapi ser ut til å være høyest for melanom, med frekvenser fra 4% til 10%, avhengig av studien.
Lungekreft
En stor studie fra 2019 publisert i Journal of Thoracic Oncology så på svar på Opdivo (nivolumab) hos personer behandlet for avansert ikke-småcellet lungekreft. I studien svarte 20% av menneskene på stoffet mens 53% opplevde progresjon. Frekvensen av pseudoprogresjon var 3%, og ble oftest sett tidlig (1 måned) med en respons sett av 3 måneder.
En annen 2018-studie publisert i JAMA Onkologi fant forekomsten å være 4,7%.
Andre kreftformer
Pseudoprogresjon har også blitt notert uvanlig i nyrekreft (nyrecellekreft) og blærekreft (urotelial karsinom). Siden det første immunterapi-legemidlet ble godkjent for brystkreft i 2019, vil det ikke være kjent på en stund hva den virkelige forekomsten er i disse andre kreftformene.
Når skjer det?
Pseudoprogresjon er mest vanlig de første ukene etter den første behandlingen med immunterapi, men har blitt sett så sent som 12 uker etter behandlingsstart. Gjennomsnittlig tid til respons på bildebehandlingstester (når svulsten begynner å avta i størrelse på skanninger) er 6 måneder.
Diagnose
Før du starter immunterapi, er det vanskelig å vite om pseudoprogresjon kan forekomme. Selv om det er tester som har noen verdi i å forutsi hvem som kan svare på disse stoffene (for eksempel PD-L1-nivåer (uttrykk), tumormutasjonsbyrde, tumorinfiltrerende lymfocytter, etc.), har disse testene ikke vært assosiert med tilstedeværelsen av fravær av pseudoprogresjon til dags dato.
Derfor er det vanligvis ikke før en økning i tumorstørrelse blir sett på en skanning at diagnosen pseudoprogresjon kan mistenkes. På den tiden blir det viktig å prøve å skille pseudoprogresjon fra den faktiske progresjonen av svulsten; en prosess som fremdeles er utfordrende til tross for utviklingen av immunrelaterte responskriterier som er utviklet.
Bildebehandlingstester
Det har vært antatt at siden PET-skanninger er en "funksjonell test" (de oppdager metabolsk aktivitet av en svulst) i stedet for en "strukturell" test (som CT eller MR), kan PET-skanninger bidra til å skille pseudoprogresjon fra sann progresjon. Dessverre kan infiltrasjon av immunceller i og rundt en svulst føre til økt metabolsk aktivitet, og PET-skanningsresultater kan etterligne sann progresjon av en svulst.
I noen tilfeller kan endringer i avbildningstester indikere at sann progresjon er mer sannsynlig. Nye metastaser i organer hvor metastaser ikke tidligere var til stede (for eksempel i hjernen, bein eller andre organer), øker sjansen for at en endring representerer sann progresjon. Når det er sagt, kan utseendet til små metastaser skyldes immunceller som samles rundt et metastasested som var til stede før behandlingen ble startet, men likevel for liten til å bli oppdaget ved tilgjengelige bildebehandlingstester.
Vevsbiopsiresultater
En biopsi av en svulst tatt under pseudoprogresjon kan vise infiltrasjon av lymfocytter i svulsten. Når det er sagt, er biopsier invasive og er noen ganger veldig vanskelige å utføre, avhengig av hvor svulsten befinner seg.
Kliniske symptomer
En veldig viktig variabel når man prøver å skille mellom pseudoprogresjon og sann progresjon er pasientens symptomer. Hvis en person har bildebehandlingstester som viser en økning i størrelsen på en svulst, men som er stabil eller forbedrer seg, er det mer sannsynlig å være pseudoprogresjon. I kontrast, hvis en svulst øker og en person har forverrede symptomer, nye symptomer eller en generell nedgang i helsen, er det mer sannsynlig å være en sann progresjon.
Bekreftelse av Pseudoprogresjon
Hvis det er mistanke om pseudoprogresjon, blir det vanligvis gjort oppfølgingsskanninger, men det er ikke generelle retningslinjer for hyppigheten av disse skanningene. Noen leger anbefaler en skanning om fire uker eller åtte uker, men det kan være lenger enn dette før det er kjent om en økning i svulstbelastningen skyldes pseudoprogresjon eller sann progresjon.
Sirkulerende tumor DNA (ctDNA)
I fremtiden kan sirkulerende tumor-DNA oppdaget i blodprøver (flytende biopsiprøver) være nyttig for å skille pseudoprogresjon fra sann progresjon, i det minste med noen kreftformer.
En studie fra 2018 publisert i JAMA Onkologi fant at måling av ctDNA på en pålitelig måte kunne skille pseudoprogresjon fra sann progresjon hos personer med metastatisk melanom som ble behandlet med kontrollpunkthemmere. Med pseudoprogresjon ville det forventes at mengden av sirkulerende tumor-DNA (DNA-deler fra svulsten i blodet) ville avta, mens det ville forventes å øke i sann progresjon (hvis svulsten faktisk vokste og forverret seg). Studien fant at ctDNA var veldig følsom (90%) ved at svært få mennesker som hadde virkelig progresjon hadde en gunstig ctDNA-profil. Likeledes ble ctDNA funnet å være veldig følsom (100%) ved at alle menneskene som hadde pseudoprogresjon hadde en gunstig ctDNA-profil.
Måling av ctDNA var bare aktuelt for de som hadde tumormutasjoner som kunne identifiseres (70% av dem med melanom), og det er usannsynlig (på dette tidspunktet, uansett) å være en god metode for å evaluere pseudoprogresjon hos personer med svulster som ikke har identifiserbare mutasjoner.
Differensialdiagnose
Hvis progresjon sees på bildebehandlingsstudier, er det viktig å prøve å skille om det er på grunn av en sann progresjon, hyperprogresjon, en bivirkning av immunterapi eller pseudoprogresjon. For øyeblikket er det ikke en blodprøve eller tegn på bildefilmer som er nyttige for å gjøre disse skillene. Differensialdiagnosen for pseudoprogresjon inkluderer:
- Ekte progresjon: En sann progresjon betyr at en svulst fortsetter å vokse til tross for bruk av immunterapi, med vekst som ligner på det som forventes hvis ingen behandling ble gitt.
- Hyperprogresjon: Hos et lite antall mennesker som får kontrollpunkthemmere, kan en svulst vokse raskere enn forventet dersom ingen behandling ble gitt. Hyperprogresjon har ikke en allment akseptert definisjon, men tiltak som har blitt brukt i studier inkluderer en tid til behandlingssvikt på mindre enn to måneder, en økning på minst 50% i svulstbelastning sammenlignet med den før behandlingen, eller en mer enn to ganger økning i tempo eller progresjon.
- Interstitiell lungesykdom: Immunterapi kan noen ganger forårsake interstitiell lungesykdom og ha en negativ effekt. Funn kan være vanskelig å skille i begynnelsen fra en lungesvulst (eller lungemetastaser) som vokser.
Beslutningstaking
Det er ikke spesifikke retningslinjer for hvordan du skal nærme deg mulig pseudoprogresjon, men i stedet må endringene på bildebehandling, kliniske symptomer og andre funn veies for hver person. Mens mangel på et raskt svar på behandling tidligere ofte førte til den konklusjonen at en behandling var ineffektiv, er det viktig med medisiner mot immunterapi å ikke stoppe en behandling som kan vise seg å være effektiv; noen ganger med svar som sjelden ble sett før i behandlingen av avansert kreft.
Ledelse / behandling
Behandlingen av en svulst (eller metastaser) som ser ut til å øke i størrelse på bildestudier, avhenger av nøye klinisk vurdering, og må individualiseres for hver person.
Hvis det er mistanke om pseudoprogresjon, men en pasient er stabil, fortsetter immunterapi vanligvis, men med nøye oppfølgingstester. Det er ikke en fast protokoll på dette tidspunktet, men mange leger vil sjekke skanninger om fire uker til åtte uker. Når det er sagt, har det i noen tilfeller ikke blitt sett et svar på behandlingen på så lenge som 12 uker med pseudoprogresjon.
Prognose
Mennesker som har pseudoprogresjon, gjør det absolutt bedre enn de som har virkelig progresjon, men mange mennesker lurer på resultatet av de som har pseudoprogresjon sammenlignet med personer som reagerer med en gang på disse stoffene. Samlet sett har folk som har pseudoprogresjon en tendens til å ha lignende resultater som de som ikke har pseudoprogresjon.
En studie fra 2016 som så på personer med forskjellige avanserte kreftformer, inkludert melanom, ikke-småcellet lungekreft, småcellet lungekreft og brystkreft behandlet med kontrollpunkthemmere, fant at pseudoprogresjon var relativt uvanlig, men indikerte høy sannsynlighet for at folk ville overleve mer enn ett år.
Mestring
Mens behandlinger for avansert kreft som lungekreft og melanom har forbedret seg kraftig de siste årene, har de også ført med seg angsten for å vente. Ofte inkluderer første testing for disse kreftformene neste generasjons sekvensering, testing som kanskje ikke gir resultater på to til fire uker. Denne ventetiden, selv om den er lang, er viktig for å kunne behandle sykdommen riktig. For eksempel er personer med ikke-småcellet lungekreft som har genmutasjoner og andre genomiske endringer i svulstene sine, vanligvis bedre tjent med målrettet behandling og immunterapi kan forårsake mer skade enn godt.
På en annen måte kan det være hjerteskjærende å vente på om en økning i størrelsen på en svulst ved en skanning er pseudoprogresjon eller ikke, ettersom folk lurer på om behandlingen de får i det hele tatt. Allerede kjent med angsten knyttet til å vente på skanneresultater (scanxiety), kan dette være utfordrende.
Det er ikke en enkel løsning på angst, men det kan være uvurderlig å få kontakt med andre, spesielt de som har møtt et lignende ventespill. Noen mennesker kan ha støttegrupper i samfunnet sitt, men kreftstøttesamfunn på nettet gjør at folk kan komme i kontakt med andre som står overfor en veldig lignende reise 24/7.
For venner og familie kan angsten også være intens, og du vil kanskje prøve å utdanne kjære om hvorfor det er viktig å vente. Forhåpentligvis, etter hvert som disse nyere terapiene blir bedre kjent for publikum, vil den historiske oppfatningen - at behandlingen skal startes umiddelbart, og hvis en behandling ikke fungerer umiddelbart, bør den stoppes - erstattes av en forståelse av hvorfor dette nå har endret seg.