Innhold
- Arvsmønstre
- Fører til
- Symptomer
- Menn ALD-fenotyper
- ALD-symptomer på kvinner
- Diagnose
- ALD-screening
- Behandling
- Stamcelletransplantasjon
- Hormonerstatningsterapi
- Lorenzos olje
ALD er en ekstremt sjelden genetisk lidelse som rammer en av hver 20.000 til 50.000 individer over hele verden, og for det meste menn. Den kan definitivt diagnostiseres med en genetisk test som er i stand til å oppdage en mutasjon kjent som ABCD1 på X-kromosomet. Den samme testen kan brukes til prenatal, nyfødt og preconception screening.
Mens symptomdebut kan variere fra tidlig barndom til de senere voksne årene, er yngre gutter hardest rammet av dødsfall som vanligvis oppstår hvor som helst fra ett til ti år etter at symptomene først oppstod.
Arvsmønstre
Symptomene på ALD kan variere etter kjønn og livsfasen når de først vises. ALD er en X-bundet recessiv lidelse, noe som betyr at den genetiske mutasjonen ligger på X-kromosomet, en av to som bestemmer en persons kjønn. Kvinner har to X-kromosomer (XX), og menn har ett X- og ett Y-kromosom (XY).
Generelt sett er menn mest rammet av en X-bundet recessiv lidelse, mens kvinner generelt er bærere av mutasjonen. Det er flere grunner til dette:
- Hvis et par har en gutt, vil moren bidra med X-kromosomet med ABCD1-mutasjonen, mens faren vil bidra med Y-kromosomet. Siden de fleste mødre vil ha ett berørt X-kromosom og et normalt X-kromosom, vil en gutt ha 50/50 sjanse for å arve ALD.
- Hvis paret har en jente, er det ekstremt sjelden at mor og far begge vil bidra med ABCD1-mutasjonen. I de fleste tilfeller vil jenta ha ett normalt X-kromosom. I dette tilfellet kan sykdommen utvikle seg, men være langt mildere siden det normale X-kromosomet vil dominere over X-kromosomet med den recessive ABCD1-mutasjonen.
Fører til
En mutasjon av ABCD1-genet forårsaker utarmning av et protein som kroppen trenger for å bryte ned fettmolekyler kjent som svært langkjedede fettsyrer (VLCFA). Den resulterende akkumuleringen av VLCFA ser ut til å ha en inflammatorisk effekt, og ødelegger gradvis myelinhylsen til cellene som består av det hvite stoffet i hjernen. Det forringer også funksjonen til binyrene og testiklene, som begge produserer hormoner.
Hvorfor disse cellene påvirkes og ikke andre, er fremdeles uklart med tanke på at VLCFA-konsentrasjonen vil være den samme i hele kroppen. Videre tilsvarer høye VLCFA-konsentrasjoner i blodet ikke nødvendigvis ALD-symptomer. Faktisk vil noen mennesker med høy konsentrasjon ha mildere symptomer, mens kvinner noen ganger vil ha helt normale VLCFA-verdier i blodet.
Generelt sett vil imidlertid 99 prosent av mennene med ABCD1-mutasjonen ha unormale VLCFA-konsentrasjoner.
Symptomer
Selv om et barn arver ABCD1-mutasjonen, kan symptomene de kan oppleve variere dramatisk. Til slutt kan det være mange forskjellige variasjoner av mutasjonen (genotyper), som hver tilsvarer et annet uttrykk for sykdommen (fenotype).
Mens forskere ennå ikke helt forstår disse variasjonene, har de vært i stand til å beskrive fenotypene basert på delte egenskaper hos menn og kvinner, spesielt alderen på begynnelsen og det typiske sykdomsforløpet.
Menn ALD-fenotyper
Rundt 35 prosent av ALD-tilfellene utvikler seg før de er 11 år. Mens menn i alderen 21 til 37 representerer en enda større gruppe (46 prosent), vil manifestasjonene av sykdommen ofte være mindre alvorlige, og i noen tilfeller kan de aldri utvikle seg utover en bestemt stadium.
De fire vanligste mannlige fenotypene kan beskrives bredt som følger:
- Barndom cerebral ALD forekommer mellom 4 og 8 år og er assosiert med en nedgang i nevrologisk funksjon, inkludert oppmerksomhetssvikt, emosjonell ustabilitet, hyperaktivitet og forstyrrende atferd og fører til anfall, spastisitet, inkontinens, tap av motoriske ferdigheter, blindhet og eventuell ikke-responsiv demens.
- Ungdoms ALD forekommer mellom 11 og 21 med de samme symptomene som barndom i hjernen, om enn å utvikle seg langsommere.
- Adrenomyeloneuropati (AMN) forekommer mellom 21 og 37 og er preget av progressiv nervesmerter (nevropati), nedsatt motorisk og sensorisk funksjon og seksuell dysfunksjon. Cirka 40 prosent vil utvikle seg til hjerne-ALD.
- Voksen ALD er en type som alle kjennetegnene ved hjerne-ALD, men uten de foregående AMN-symptomene.
Mange gutter med ALD under 8 år vil ikke oppleve hjernens form av sykdommen, men i stedet utvikle Addisons sykdom, en lidelse der binyrene ikke produserer nok hormoner til at kroppen skal fungere normalt. Også kjent som binyresvikt, har symptomene en tendens til å være uspesifikke og inkluderer tretthet, kvalme, en mørkere hud og svimmelhet når de står.
Det er noen individer med ABCD1-mutasjonen som ikke utvikler ALD-symptomer i det hele tatt. Det er vanskelig å si hvor mange det er gitt at ALD vanligvis bare diagnostiseres hvis symptomer oppstår. Det er bare hvis screening av nyfødte blir utført at et barn kan identifiseres og spores (mer om testing nedenfor).
ALD-symptomer på kvinner
ALD-symptomer hos kvinner utvikler seg bare i voksen alder og vil være betydelig mildere enn menn. Faktisk vil de fleste kvinner under 30 være helt uten symptomer. Det eneste unntaket er Addisons sykdom, som kan slå i alle aldre, men bare rammer rundt 1 prosent av kvinnene med ALD.
Det er vanligvis først etter fylte 40 at de karakteristiske symptomene først dukker opp, som i stor grad er klassifisert etter følgende fenotyper:
- Mild myelopati vil påvirke 55 prosent av kvinnene med ALD, forårsaker unormale og noen ganger ubehagelige opplevelser i bena, samt overdrevne reflekser.
- Moderat til alvorlig myelopati, som rammer 15 prosent av kvinnene, er preget av symptomer på mannlig AMN, om enn mildere.
- Cerebral ALD berører bare rundt 2 prosent av kvinnene med ALD.
Diagnose
ALD kan være vanskelig å oppdage siden sykdommen har så mange variasjoner og ofte forveksles med andre mer vanlige lidelser, spesielt i de tidlige stadiene.Dette inkluderer oppmerksomhetsunderskudd / hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD) og multippel sklerose (MS), en annen sykdom forårsaket av nervedemelinisering.
Hvis ALD mistenkes, vil det første trinnet være å måle konsentrasjonen av VLCFA i en blodprøve. Dette utføres med en test kjent som gasskromatografi-massespektrometri, som kan oppdage og måle spesifikke forbindelser basert på deres lysabsorberende egenskaper. Hvis VLCFA-verdiene er høye, vil genetisk testing bli utført for å bekrefte tilstedeværelsen av ABDC1-mutasjonen.
Hvis hjernesymptomer er identifisert, kan en bildebehandlingstest kjent som magnetisk resonansforestilling (MR) bestilles. En MR, som bruker magnetiske felt og radiobølger for å visualisere organer, er i stand til å måle små endringer i hjernens hvite substans. Endringene, hvis noen, kan måles med et system kjent som Loes-poengsummen som vurderer alvorlighetsgraden av hjerneavvik på en skala fra 0 til 34. Enhver poengsum over 14 anses å være alvorlig.
ALD-screening
Genetisk testing kan også brukes til å undersøke gravide og nyfødte for ABCD1-mutasjonen. ALD ble lagt til i anbefalt enhetlig screeningpanel (RUSP), den føderale listen over genetiske sykdommer som anbefales for statlige nyfødte screeningtester, i 2016.
Utfordringen med screening er selvfølgelig at tilstedeværelsen av ABCD1-mutasjonen ikke kan forutsi hvor alvorlige symptomene, om noen, kan være. På den annen side kan det bidra til at behandlingen leveres umiddelbart hvis og når symptomene utvikler seg.
Genetesten kan også brukes til screening av forhåndskonsept. I et slikt tilfelle, hvis en kvinne tester positivt for ABCD1-mutasjonen, noe som betyr at en av hennes X-kromosomer bærer ABCD1-mutasjonen, vil paret ha 50 prosent sjanse for å få et barn en eller annen form for ALD. Hvis moren tester positivt, kan faren også testes, men det er ekstremt usannsynlig at også han vil ha ABCD1-mutasjonen med mindre han har ALD og ikke har blitt diagnostisert.
Behandling
Tidlig identifisering av ABCD1-mutasjonen er viktig for å levere en effektiv behandling av ALD. Av behandlingene som for øyeblikket brukes, er bare en blodstamcelletransplantasjon (også kjent som en hematopoietisk stamcelletransplantasjon) i stand til å stoppe myelin-tapet sentralt i utviklingen av cerebral ALD.
I mellomtiden kan hormonerstatningsterapi brukes til å behandle Addisons sykdom. For sin del forblir Lorenzos olje, en diettintervensjon, en svært kontroversiell behandling med lite i veien for klinisk bevis for å støtte bruken.
Stamcelletransplantasjon
En hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) er en kompleks prosess der et barn med ALD først vil bli utsatt for høydose cellegift og muligens stråling for å svekke immunforsvaret slik at det ikke avviser de donerte stamcellene. Etterpå vil stammeceller fra en matchet donor bli høstet fra enten benmarg eller sirkulerende blod og overført til mottakeren.
Når beinmargen begynner å "adoptere" disse cellene, vil den begynne å produsere proteiner som er i stand til å bryte fra hverandre den akkumulerte VLCFA, vanligvis innen måneder eller til og med uker.
Mens HSCT har vist seg å forlenge levetiden og forhindre de mer ødeleggende aspektene ved ALD, kan effektiviteten av behandlingen variere. Videre er selve prosessen så krevende at noen barn, fratatt immunforsvaret, vil dø av infeksjon før fordelene med behandlingen kan oppnås. Det er av denne grunn at HSCT bare utføres hvis symptomer på cerebral ALD utvikler seg, nemlig hos gutter eller menn.
Den første vellykkede transplantasjonen fant sted i 1990, og det har mange andre siden. Gutter reagerer bedre enn voksne og viser vanligvis markant forbedring i deres Loes-poeng (en vurdering av alvorlighetsgraden av abnormiteter i hjernen funnet på MR). Mens en transplantasjon ikke nødvendigvis forbedrer alle symptomer, ser det ut til å forhindre ytterligere forverring av nevrologisk eller psykiatrisk funksjon, ifølge forskning fra University of Minnesota.
Den ene tingen som HSCT ikke gjenoppretter er binyresvikt.
Når HSCT utføres hos menn, ser det ut til å stoppe i stedet for å reversere symptomer på ALD. Mens mental funksjon vanligvis er stabilisert, har motorfunksjoner en tendens til å forverres til tross for behandling. Videre, ifølge en studie fra Hospital Necker-Enfants Malades i Paris, er risikoen for transplantasjonsrelatert død høy. Av de 14 voksne mennene som ble inkludert i forskningen, døde seks som et direkte resultat av en post-transplantasjon infeksjon.
Hormonerstatningsterapi
Siden binyreinsuffisiens, alias Addisons sykdom, ikke kan reverseres med en stamcelletransplantasjon, er det nødvendig med hormonerstatningsterapi (HRT) for å erstatte hormoner som ikke produseres av binyrene.
Avhengig av alvorlighetsgraden av symptomene, kan dette innebære:
- Orale kortikosteroidmedisiner som prednison eller Cortef (hydrokortison) tatt en til tre ganger daglig
- Oral Florinef (fludrocortisonacetat) tatt en eller to ganger daglig
Kortikosteroidinjeksjoner kan gis hvis du ikke tåler de muntlige versjonene. Bivirkninger av HRT inkluderer:
- Kvalme
- Hodepine
- Søvnløshet
- Humørsvingninger
- Langsom sårheling
- Enkel blåmerke
- Muskel svakhet
- Menstruasjonsendringer
- Spasmer
- Høyt blodtrykk
- Osteoporose
- Glaukom
Lorenzos olje
Lorenzos olje var en behandling utviklet av Augusto og Michaela Odone i 1985 som et siste forsøk på å kurere sønnen deres, Lorenzo, som allerede hadde opplevd alvorlige hjernesymptomer på ALD. Behandlingen, bestående av rapsolje og olivenolje, ble opprinnelig antatt å stoppe, og til og med reversere sykdomsforløpet.
Mens Lorenzos olje faktisk kan normalisere VLCFA-konsentrasjoner i blodet, har bruken av det ikke vist seg å redusere nevrologisk forverring eller forbedre binyrefunksjonen. Dette antyder at VLCFA spiller mindre rolle i sykdomsutviklingen når den er etablert.
I tillegg er det ingen bevis for at Lorenzos olje verken kan forhindre eller forsinke utviklingen av ALD hos mennesker med ABCD1-mutasjonen som ikke har symptomer, og fremhever videre hvor mye vi fortsatt trenger å lære om sykdommen.