Innhold
Noen forskere mener at amyloid-kaskadehypotesen best forklarer årsaken til Alzheimers sykdom.Mens mange spørsmål fremdeles er ubesvart, foreslår amyloid-kaskadehypotesen at overdreven akkumulering av et peptid kalt amyloid-beta er nøkkelhendelsen i Alzheimers sykdom: Denne akkumuleringen utløser en serie hendelser som resulterer i hjernecellens død, og til slutt Alzheimers sykdom.
Hva er amyloid-beta?
Amyloid-beta, også kalt beta-amyloid, er dannet av et stort protein som kalles amyloidforløperprotein (APP). Forskere vet ikke akkurat funksjonen til APP ennå, men det kan påvirke hjernecellens aktivitet.
Spesielle enzymer (kalt sekretase) kutter dette proteinet på bestemte steder, og et av produktene i denne "spaltingen" er amyloid-beta-peptidet.
Disse amyloid-beta-peptidene klumper seg sammen til det som kalles oligomerer, og ifølge amyloid-kaskadehypotesen er det disse oligomerer som er giftige for hjerneceller, og forårsaker de veldig tidlige kognitive problemene i Alzheimers sykdom.
Senere danner disse oligomerer plakkene som er karakteristiske for Alzheimers sykdom, men det er oligomerene - i motsetning til plakkene - som er de faktiske giftstoffene.
Synapse Destruction
Faktisk forskning publisert i tidsskriftet Vitenskap i 2013 fant amyloid-beta begynner å ødelegge synapser før det klumper seg sammen i plakk som fører til nervecelledød.
Ved hjelp av genetisk konstruerte mus identifiserte etterforskere et nytt protein, kalt PirB hos mus og LilrB2 hos mennesker, tiltrekker seg amyloid-beta-klynger og setter i gang en kaskade av biokjemiske aktiviteter som resulterer i ødeleggelse av synapser.
Musene uten PirB var motstandsdyktige mot nedbrytning av hukommelse og tap av synaps assosiert med Alzheimers sykdom.
Actin og Cofilin
I tillegg pekte forskningen på et annet enzym, cofilin, og dets interaksjon med proteinaktinet kan være nøkkelen til å forstå hukommelsesnedgang i Alzheimers sykdom.
Actin er et byggesteinprotein som er viktig for å opprettholde den synaptiske strukturen. Cofilin bryter ned aktin.
Når amyloid-beta binder seg til PirB, øker cofilinaktiviteten, noe som resulterer i ødeleggelse av aktin og forverring av synapser som fører til hukommelsestap.
Narkotikamål
Amyloid-beta-hypotesen har vært medvirkende til utvikling av medisiner for å forebygge og behandle Alzheimers sykdom. Imidlertid har farmasøytiske selskaper hittil ikke hatt mye suksess med det.
Solanezumab
I 2016 opphørte Eli Lilly studier med Alzheimers medikament solanezumab etter at pasienter som tok det viste ingen tegn til forbedring sammenlignet med de som tok placebo.
Legemidlet, designet for å redusere oppbyggingen av amyloidplakk i hjernen, ble studert hos 2129 pasienter diagnostisert med mild demens på grunn av Alzheimers deltok i den multinasjonale EXPEDITION3-studien.
Mens forskning antyder at solanezumab var effektivt for å bryte ned amyloid-beta-plakk, hadde ikke stoffet noen innvirkning på kognitiv funksjon.
Verubecestat
I 2017 opphørte Merck studier av Alzheimers medikament verubecestat, en beta-amyloid forløper protein-spaltende enzym 1 (BACE) -hemmer.
I en studie av 1958 pasienter med en klinisk diagnose av mild til moderat Alzheimers sykdom, ble stoffet funnet å redusere nivået av beta-amyloid i hjerne-spinalvæske, men påvirket ikke hukommelse eller kognitiv funksjon.
Forsøket ble stoppet tidlig på grunn av manglende effekt og bivirkninger, inkludert utslett, fall og skader, søvnforstyrrelser, selvmordstanker, vekttap og endring av hårfarge.
Alternative teorier
Mens flere bevislinjer som støtter den amyloide kaskadehypotesen, er det også en rekke utfordringer. For det første forekommer amyloid-beta som akkumuleres i plakk ved normal aldring så vel som Alzheimers sykdom.
For et annet danner avleiringer av et annet protein kalt tau floker som korrelerer bedre med kognitive problemer i Alzheimers sykdom enn plakk.
Til slutt er det andre alternative teorier, som den mitokondrielle kaskadehypotesen, som er blitt foreslått som forklaringer på hva som forårsaker Alzheimers sykdom.