P53-genet og dets rolle i kreft

Innhold

• Funksjonen til p53-genet
• p53 Genmutasjoner
• Kreft og p53 Genmutasjoner

P53-genet (TP53) er et gen som er mutert i mange kreftformer, og er den vanligste genmutasjonen som finnes i kreftceller. Genet er en type tumorundertrykkelsesgen som koder for et protein som hemmer utvikling og vekst av svulster. Som et gen som er blitt laget som "vokter av genomet", når det inaktiveres, kan det også spille en rolle i utholdenhet, vekst og spredning av kreft som utvikler seg. Lær mer om funksjonene til TP53, hvordan det virker for å hindre kreft i å danne seg, hvordan det kan bli skadet, og terapier som kan bidra til å aktivere effekten.

P53-genet (p53) eller dets proteiner blir også referert til som tumorprotein p53, cellulært tumorantigen p53, fosfoprotein p53, antigen NY-CO-13 eller transformasjonsrelatert protein 53.

Funksjonen til p53-genet

Det er to typer gener som er viktige for utvikling og vekst av kreft: onkogener og tumorundertrykkende gener. Oftest, en opphopning av mutasjoner i både onkogener og tumorundertrykkelsesgener er ansvarlig for utvikling av kreft.

Oncogenes vs Tumor Suppressor Genes

Onkogener oppstår når normale gener som er tilstede i kroppen (proto-onkogener) muteres og forårsaker at de aktiveres (kontinuerlig slått på). Disse genene koder for proteiner som styrer celledeling, og aktivering kan tenkes å være analogt med at gasspedalen sitter fast i nedstilling i en bil.

Tumorundertrykkende gener, derimot, koder for proteiner som fungerer for å reparere skadet DNA (slik at en celle ikke kan bli en kreftcelle), eller føre til død (programmert celledød eller apoptose) av celler som ikke kan repareres ( slik at de ikke kan bli en kreftcelle). De kan også ha andre funksjoner som er viktige i kreftvekst, for eksempel å spille en rolle i regulering av celledeling eller angiogenese (veksten av nye blodkar for å mate en svulst). Ved hjelp av analogien ovenfor kan tumorundertrykkende gener betraktes som bremsene på en bil.

BRCA-gener er en type tumorundertrykkelsesgen som flere kjenner til. BRCA-genmutasjoner er kjent for å være assosiert med utvikling av brystkreft og andre svulster.

Hvordan p53-genet fungerer for å forhindre kreft

P53 er et protein hvis hovedfunksjon er å reparere DNA for å forhindre at endret DNA overføres til datterceller. Når skaden i DNA er for omfattende til å bli reparert, signaliserer P53-proteiner celler for å gjennomgå programmert celledød (apoptose).

Gevinst av funksjon

P53-genet er mutert i rundt 50% av kreftcellene, men i tillegg til dets rolle i tumorundertrykkelse, kan kreftceller selv finne måter å inaktivere og endre genet som fører til nye funksjoner som hjelper til med å opprettholde veksten av kreft. Disse blir referert til som "gevinst-av-funksjoner." Noen av disse gevinstene av funksjoner kan omfatte:

• Induserer motstand mot kreftmedisiner
• Regulering av stoffskiftet (for å gi kreftceller en fordel i forhold til normale celler)
• Fremme spredning av svulsten (metastaser)
• Forbedre veksten av svulsten
• Hemmende apoptose av kreftceller
• Induserer genomisk ustabilitet
• Tilrettelegge for angiogenese

En analogi som beskriver P53-genet

En veldig forenklet måte å se på p53-genet ville være å se på deg selv som p53-genet, og en rørlegger som et av proteinene du kan kontrollere. Hvis du har vannlekkasje og du “fungerer som den skal”, vil du kunne ringe til rørleggeren. Rørleggeren kan da komme hjem til deg og enten reparere den utette kranen, eller du kan fjerne den helt for å stoppe vannlekkasjen. Hvis du ikke klarte å ringe (analogt med et defekt p53-gen), ville ikke rørleggeren ringt og lekkasjen ville fortsette (analogt med at kreftceller delte seg). I tillegg vil du ikke kunne slå av vannet, som til slutt vil oversvømme hjemmet ditt.

Når hjemmet ditt oversvømmer, kan kranen få et eget liv, og forhindre at du slår av det, hindre andre rørleggere i å komme i nærheten, øke hastigheten på vannstrømmen og legge til nye lekkende rør rundt hjemmet ditt, noen som er ikke engang koblet til den første utette kranen.

p53 Genmutasjoner

En mutasjon i p53-genet (lokalisert på kromosom 17) er den vanligste mutasjonen som finnes i kreftceller og er tilstede i over 50% av kreftformene. Å snakke om genmutasjoner og kreft, spesielt med tumorundertrykkende gener, er forvirrende, fordi det er to primære typer: kimlinje og somatisk.

Germline vs Somatic Mutations

Germline mutasjoner (arvelige mutasjoner) er den typen mutasjoner folk kan være opptatt av når de lurer på om de har en genetisk disposisjon for kreft. Mutasjonene er til stede fra fødselen og påvirker alle celler i kroppen. Genetiske tester er nå tilgjengelig som en sjekk for flere kimlinjemutasjoner som øker kreftrisikoen, for eksempel muterte BRCA-gener. Kjønnsmutasjoner i TP53-genet er uvanlige og assosiert med et spesifikt kreftsyndrom kjent som Li-Fraumeni-syndrom.

Mennesker med Li-Fraumeni syndrom utvikler ofte kreft som barn eller unge voksne, og kimlinjemutasjonen er assosiert med en høy livstidsrisiko for kreft som brystkreft, beinkreft, muskelkreft og mer.

Somatiske mutasjoner (ervervede mutasjoner) er ikke til stede fra fødselen, men oppstår i prosessen med at en celle blir en kreftcelle. De er bare til stede i typen celle assosiert med kreften (som lungekreftceller), og ikke i andre celler i kroppen. Somatiske eller ervervede mutasjoner er langt den vanligste typen mutasjoner assosiert med kreft.

Arvelige (germline) vs. ervervet (somatiske) genmutasjoner

Hvordan p53-genet kan bli skadet (inaktivert)

P53-genet kan bli skadet (mutert) av kreftfremkallende stoffer i miljøet (kreftfremkallende stoffer) som tobakkrøyk, ultrafiolett lys og den kjemiske aristolochinsyren (med blærekreft). Ofte er imidlertid giftet som fører til mutasjonen ukjent.

Hva skjer hvis p53-genet inaktiveres?

Hvis genet er inaktivert, koder det ikke lenger for proteinene som fører til funksjonene nevnt ovenfor. Når en annen form for DNA-skade oppstår i en annen region i genomet, blir ikke skaden reparert og kan føre til utvikling av kreft.

Kreft og p53 Genmutasjoner

TP53-genmutasjoner er tilstede i rundt 50% av kreft generelt, men er oftere funnet i noen typer enn andre. Mutasjoner i p53-genet har vært en av de store utfordringene i kreftbehandling da disse genene fungerer for å opprettholde genomets stabilitet. Med et fungerende p53-gen kan ytterligere mutasjoner forekomme som både letter veksten av kreft og gir motstand mot behandlinger.

Kreft assosiert med p53 genmutasjoner

Det er et bredt spekter av kreftformer som er assosiert med mutasjoner i p53-genet. noen av disse inkluderer:

• Blærekreft
• Brystkreft: TP53-genet er mutert i rundt 20 prosent til 40% av brystkreft.
• Hjernekreft (flere typer)
• Kolangiocarcinoma
• Hodet og nakke plateepitelkreft
• Leverkreft
• Lungekreft: TP53-genet er mutert i de fleste småcellet lungekreft.
• Tykktarmskreft
• Osteosarkom (beinkreft) og myosarkom (muskelkreft)
• Eggstokkreft
• Adrenocorticol karsinom

En gang mutert, alltid mutert? Målretting mot p53-genet

På grunn av den store betydningen TP53-mutasjoner spiller i kreft, har forskere sett etter måter å aktivere genet på nytt. Selv om vitenskapen er veldig kompleks, går den fremover, og små molekyler kjent som MDMX-hemmere blir nå evaluert i kliniske studier for personer med blodrelatert kreft.

Dette er et område der kostholdstilnærminger kan utnyttes også i fremtiden. I motsetning til strategien bak de nevnte små molekylene (som hemmer bindingen av MDM2 til p53), kan fytonæringsstoffer i noen plantebaserte matvarer redusere MDM2-uttrykket direkte. En rekke naturlige produkter har blitt funnet å endre uttrykk enten i laboratoriet, med det spesielle naturlige produktet som antas å fungere for forskjellige typer kreft. Eksempler inkluderer flavonoid genistein i prostata og brystkreft, melatonin i brystkreft og curcumin (en komponent i kryddergurkemeie) i prostata, lunge og brystkreft.

Et ord fra veldig bra

P53-genet er et gen som når det muteres spiller en stor rolle i mange kreftformer. Forsøk på å aktivere genet har vært utfordrende, men vitenskapen har nådd det punktet hvor tidlige kliniske studier ser på legemidler som kan påvirke dets funksjon. I tillegg kan de som har promotert et sunt kosthold for mennesker som lever med kreft bli oppmuntret fra nylige studier om naturlige produkter og p53-genfunksjon. Når det er sagt, er bevisene ikke på det tidspunktet forskere vil komme med kostholdsanbefalinger.

Det er også viktig å understreke forsiktighet når det gjelder disse naturlige produktene. For ikke lenge siden, etter å ha funnet ut at folk som spiste en diett rik på mat som inneholder beta-karotin, hadde en lavere risiko for lungekreft, satte forskerne seg i å studere den potensielle effekten av kosttilskudd av beta-karotin på risikoen. I motsetning til redusert risiko sett med beta-karotin i kosten, var beta-karotin i tilskuddsform assosiert med en økt risiko for å utvikle sykdommen.