Hva er Triplet Therapy for BRAF Mutations?

Innhold

• Kombinere målrettet terapi og immunterapi
• Målrettet terapi (BRAF-hemmer og MEK-hemmer)
• Immunterapi
• Utfordringer i sammenligning av målrettet terapi og immunterapi
• Triplettterapi
• Bruker

Triplettterapi eller triplettmålrettet terapi for metastatisk melanom med BRAF-mutasjon er en nylig tilnærming som utnytter fremskrittene innen målrettet terapi og immunterapi for sykdommen.

Mens både målrettet terapi (BRAF- og MEK-hemmere) og immunterapi (kontrollhemmere) har forbedret overlevelsen betydelig, er det fordeler og ulemper ved hver tilnærming som må vurderes når du velger behandling.

BRAF-mutasjoner i kreft

Kombinere målrettet terapi og immunterapi

Triplettterapi, eller å kombinere to målrettede terapimedisiner med et immunterapi mot melanom, er et potensielt svar på en veldig utfordrende beslutning som folk må møte når de blir diagnostisert med metastatisk eller lokalt avansert inoperabelt melanom.

Disse to relativt nye fremskrittene i behandlingen av melanom har betydelig forlenget overlevelsen, men begge har sine egne fordeler og ulemper.

Tidlige studier designet for å kombinere de to tilnærmingene lyktes ikke (det var for mange bivirkninger), men fire nylige kliniske studier har nå vist at kombinasjonen kan forbedre resultatene mer enn en av tilnærmingene alene, og med håndterbare bivirkninger.

Før du diskuterer de potensielle fordelene og risikoen ved å kombinere målrettet terapi med immunterapi mot melanom, er det nyttig å se på disse to tilnærmingene hver for seg med hensyn til deres egen fordeler og risikoer.

Mange mennesker trenger fortsatt å velge mellom disse behandlingene, og selv for de som velger kombinasjonsbehandling, er det nyttig å vite fordelene og risikoen ved de enkelte medikamentene.

Målrettet terapi (BRAF-hemmer og MEK-hemmer)

Mens noen kreftformer har mange genetiske endringer som "driver" veksten av svulsten, har noen kreftsykdommer spesifikke genmutasjoner eller andre genomiske endringer som først og fremst er ansvarlige for veksten av svulsten. Gener koder for proteiner, og disse proteinene fungerer i sin tur som signaler på en eller annen måte for å drive veksten av svulsten.

Legemidler som retter seg mot disse spesifikke proteinene eller stiene i veksten av kreft, blir referert til som målrettede terapier, og siden de forstyrrer banen som får kreften til å vokse, kan de ofte stoppe (i det minste midlertidig) veksten.

Siden målrettede terapier retter seg mot spesifikke veier, har de en tendens til å jobbe for et stort antall mennesker som har svulster som inneholder en bestemt mutasjon. På grunn av denne mekanismen har de vanligvis færre bivirkninger enn behandlinger som cellegift også.

Målrettet terapi for personer med BRAF V600-positivt melanom inkluderer bruk av både en BRAF-hemmer og MEK-hemmer. Mens motstand utvikler seg for folk flest, er tiden til motstand utvikler seg lenger når kombinasjonen brukes. Det virker motstridende, men forekomsten av bivirkninger er faktisk lavere hos personer som får en kombinasjon av de to inhibitorene i stedet for en BRAF-hemmer alene.

Målrettede terapimedisiner bremser eller stopper veksten av kreft, men kurerer ikke (med sjeldne unntak) kreft. Hvis medisinene stoppes, begynner kreften å vokse igjen.

Fordeler og ulemper

En klar fordel med målrettet terapi fremfor immunterapi (når et valg mellom de to må tas) er at målrettede terapier fungerer på en større andel mennesker.

Den største ulempen med målrettet terapi er at resistens utvikler seg over tid (vanligvis innen ni måneder til 12 måneder etter oppstart av legemidlene). I motsetning til immunterapi, må legemidlene videreføres på lang sikt for å være effektive, og dette kan være veldig kostbart.

Noen få nylige studier antyder at holdbare responser (langtidsresponser) noen ganger er mulig med målrettet terapi alene. Når det er sagt, bemerker en studie fra 2020 at opptil 20% av menneskene har holdbare svar (svar som varer lenger enn fem år) med disse stoffene.

En studie fra 2019 som ser på kombinasjonen av Tafinlar (dabrafenib) og Mekinist (trametinib) over en femårsperiode. Den fant at omtrent en tredjedel av mennesker med en BRAF V600E- eller V600K-mutasjon hadde en langsiktig fordel av stoffene.

For å overvinne denne motstanden har forskere både sett på muligheten for å legge til et immunterapi medikament (nedenfor), og blokkere andre områder i veien.

Målrettede terapimedisiner

Det finnes en rekke forskjellige BRAF- og MEK-hemmere, og dette kan være forvirrende når man ser på de mulige kombinasjonsalternativene.

For tiden tilgjengelige BRAF-hemmere inkluderer:

• Zelboraf (vemurafenib): Dette var det første legemidlet som ble godkjent i 2011 for BRAF V600E-mutasjoner.
• Tafinlar (dabrafenib): Tafinlar ble godkjent (i kombinasjon med Mekinist) i 2013 for både V600 E- og V600K-mutasjoner.
• Braftovi (encorafenib)

MEK-hemmere inkluderer:

• Mekinist (trametinib)
• Cotellic (cobimetinib)
• Mektovi (binimetinib)

Immunterapi

Immunterapi er en tilnærming til kreft som enten bruker immunforsvaret eller immunforsvarets prinsipper for å behandle kreft.

Det er mange typer immunterapi, med kontrollpunkthemmere som kategorien som for tiden brukes til å behandle melanom. Disse stoffene fungerer ved å i det vesentlige "ta av bremsene" vårt eget immunforsvar slik at de kan bekjempe kreftceller. Immunforsvaret vårt vet hvordan vi skal bekjempe kreft, men kreft har funnet måter å "gjemme seg" fra immunforsvaret, noen ganger ved å rekruttere normale celler i kroppen (svulstens mikromiljø) som hjelp.

Fordeler og ulemper

En fordel med kontrollpunkthemmere fremfor målrettet terapi er sjansen for at en person vil ha en langsiktig / varig respons på medisinen (det som kalles en holdbar respons). Selv om det ikke er synonymt med en kur, betyr en holdbar respons at for noen mennesker vil veksten av kreft bli kontrollert over en lengre periode; kanskje mange år.

I tillegg, og i motsetning til de fleste behandlinger for kreft, kan fordelen fortsette lenge etter at stoffene er stoppet (men når det er fortsatt usikkert når stoffene skal stoppes). Dette kan i teorien være billigere på lang sikt. Det er også potensialet, selv om det er for tidlig å vite, at noen mennesker som behandles med disse stoffene, kan helbredes. Årsaken er at stoffene kan føre til at kroppen får en immunrespons mot kreft som fortsetter lenge etter at stoffene er tatt bort.

En stor ulempe er at færre mennesker reagerer på immunterapi (checkpoint inhibitors).

Immunoterapi medisiner

Noen kontrollpunkthemmere som har blitt brukt med melanom inkluderer:

• Imfinzi (atezolizumab)
• Yervoy (ipilimumab)
• Keytruda (pembrolizumab)
• Opdivo (nivolumab)
• PDR-001 (spartalizumab)

Utfordringer i sammenligning av målrettet terapi og immunterapi

Det er viktig å merke seg at det er vanskelig å sammenligne studier som ser på målrettede terapier med immunterapier alene. Studier som ser på effekten av immunterapimedisiner på melanom, ser ofte på alle som har disse legemidlene, enten de har en BRAF-mutasjon eller ikke. Studier som ser på målrettet terapi inkluderer bare personer som har svulster med BRAF-mutasjoner.

Siden melanomer som inneholder BRAF-mutasjoner har en annen prognose enn de som ikke gjør det, kan disse studiene ikke sammenlignes direkte.

Vil kreft noen gang bli kurert?

Triplettterapi

Mens tidlige forsøk på å kombinere disse to behandlingsformene mislyktes (for mange bivirkninger), har nyere studier funnet at kombinasjonen noen ganger kan forbedre overlevelsen med rimelige bivirkninger.

Fire separate kliniske studier med forskjellige kombinasjoner er bemerkelsesverdige:

• En klinisk prøve med Imfinzi, Zelboraf, og Cotellic. Den hadde 39 pasienter registrert.
• En klinisk prøve med spartalizumab, Tafinlar,og Mekinist. Det var 36 pasienter registrert.
• En klinisk prøve med Keytruda, Tafinlar,og Mekinist. Den hadde 15 personer påmeldt.
• En klinisk studie (etter studien ovenfor) registrerte to grupper. En brukt Keytruda, Tafinlar, og Mekinist og den andre mottok Tafinlar, Mekinistog placebo (60 personer).

Samlet sett var responsraten (63% til 75%) med kombinasjonen av behandlinger høyere enn forventet med immunterapi alene. Svarprosenten har variert i forskjellige studier, men har en tendens til å være rundt 75% med målrettet terapi og 33% til 40% med immunterapi.

Median varighet av responsen (hvor lenge responsen varte) var lengre enn vanligvis sett med enten målrettet terapi eller immunterapi alene, og et betydelig antall mennesker hadde en holdbar respons som fortsatte på det tidspunktet studien ble publisert.

For eksempel, i en studie var den objektive responsraten 71,8%, median responsvarighet var 17,4 måneder, og 39,3% av folk fortsatte å svare på stoffet da studien ble publisert (studien fortsetter som en fase III-studie) .

I studien som sammenlignet kombinasjonsbehandling med målrettet behandling pluss placebo, var det forbedrede resultater. Median progresjonsfri overlevelse var omtrent seks måneder lenger.

Mekanisme

I stedet for å bare være en fordel med flere medisiner, antas det at kombinasjon av disse terapiene kan være synergistisk.

For eksempel kan målrettede terapier bidra til å hindre kreft i å spre seg, mens immunterapi stimulerer immunforsvaret til å angripe kreftceller som er tilstede. Det er bevis for at dette er tilfelle, med svulster hos personer som fikk triplettbehandling, i gjennomsnitt flere T-celler tilstede i svulstene (BRAF-hemmere kan øke T-cellers evne til å trenge inn i svulsten).

Det er også mekanismer å detaljere for å ta opp her, for eksempel hvordan kombinasjonen kan påvirke området rundt svulsten (svulstens mikromiljø) og immunovervåking.

Bruker

Triplettterapi er fortsatt undersøkende, selv om aktive kliniske studier pågår og bruk kan bli mye mer utbredt i nær fremtid.

Triplettterapi er designet for personer med metastatisk eller unresectable (lokalt avansert) melanom, og vil sannsynligvis bli godkjent som en førstelinjeterapi. Det bør bare brukes til personer som har BRAF-positivt melanom (omtrent 50% av personer med metastatisk melanom), da BRAF-hemmere faktisk kan øke veksten av svulster som ikke inneholder BRAF-mutasjoner.

Spesielle kliniske studier for triplettterapi har ofte spesifikke krav som må oppfylles for å delta, for eksempel å ha generelt god helse (ha god ytelsesstatus) og mer.

Testing

Testing for BRAF-mutasjoner kan gjøres enten via en vevsprøve (fra en biopsi) eller via en blodprøve (flytende biopsi). Det er fordeler og ulemper ved hver metode, og i noen tilfeller anbefaler onkologer å teste begge om mulig.

Det er to konsepter som ofte er forvirrende for folk som vurderer målrettet terapi. Den ene er heterogenitet, eller hvordan svulster kan variere i forskjellige regioner. For eksempel kan et melanom være BRAF-positivt i en region og negativ i en annen.

Et annet utfordrende konsept er misforhold, eller hvordan svulster kan endre seg over tid. En svulst som i utgangspunktet er BRAF-negativ, kan bli BRAF-positiv når den utvikler seg eller sprer seg. Kreft er i stadig endring og utvikler nye mutasjoner, inkludert noen som driver veksten av kreft.

Før du bruker Triplet Therapy

Før du bruker tripletterapi, er det viktig å forstå både de potensielle risikoene og fordelene for deg som individ. I kliniske studier og med nylig godkjente medisiner, bør du også forstå at uvanlige eller sjeldne bivirkninger av behandlingen ennå ikke har blitt sett. Etter markedsføring av medisiner avslører noen ganger bivirkninger som ikke tidligere har blitt sett eller forutsagt.

Narkotika og doser

Dosene og tidsplanen for medisiner vil variere avhengig av den spesifikke kombinasjonen av legemidler som brukes. Som nevnt er det flere forskjellige kombinasjoner av BRAF / MEK-hemmere og immunterapi-legemidler som blir evaluert.

BRAF- og MEK-hemmere tas oralt, med de vanligste medisinene som brukes to ganger daglig på tom mage. Det er viktig å snakke med legen din om hva du skal gjøre hvis du ved en feiltakelse savner en dose. Checkpoint-hemmere gis intravenøst ​​på et infusjonssenter.

Bivirkninger

De spesifikke bivirkningene du kan forvente, vil variere avhengig av hvilke legemidler du får forskrevet.

• Bivirkninger på BRAF / MEK-hemmere inkluderer hudfortykning og utslett, diaré, feber, frysninger, leddsmerter og utmattelse.
• De vanligste bivirkningene av kontrollhemmere inkluderer betennelse (i lungene, huden, mage-tarmkanalen og mer) og endokrine problemer (som hypotyreose).

Noe overraskende har kombinasjonen av en BRAF-hemmer og en MEK-hemmer en tendens til å forårsake færre bivirkninger enn noen av medisinene som brukes alene

Advarsler og interaksjoner

Hos eldre mennesker øker risikoen for bivirkninger med BRAF-hemmere, og personer over 75 år bør overvåkes nøye.

BRAF-hemmere bør ikke brukes av personer som har svulster som ikke inneholder BRAF-mutasjoner, da disse legemidlene faktisk kan føre til raskere vekst av kreften.

Et ord fra veldig bra

Det er gjort betydelige fremskritt i behandling av metastatisk melanom med både målrettet terapi og immunterapi, og nå antyder kombinasjoner av disse behandlingene enda større forbedringer i overlevelse. Med behandlinger som raskt endrer dette, kan det imidlertid være utfordrende å finne oppdatert informasjon som hjelper deg med å ta beslutninger.

Det er viktig å stille mange spørsmål. Å få en ny mening på et kreftsenter som har leger som spesialiserer seg i melanom alene, kan også være gunstig. Å koble til det metastatiske melanomkreftfellesskapet på nettet kan også være uvurderlig, og en kilde til støtte selv mens du lærer det siste om sykdommen din.